Анидулафунгин – препарат выбора при кандидозе слизистых оболочек, рефрактерном к азолам

Благодаря успехам высокоактивной антиретровирусной терапии (АРТ) кандидоз ротоглотки и пищевода встречается реже. Однако в случаях неудачи с флюконазолом подобрать препарат для лечения этого заболевания нелегко. Тем более что к «азолам» (флюконазол, итраконазол, вориконазол) быстро формируется перекрестная устойчивость, амфотерицин токсичен, а флуцитозин дорого стоит. Группа американских ученых во главе с доктором Jose A. Vazquez из университета штата Мичиган исследовала в рамках второй фазы клинических испытаний производное эхинокандина анидулафунгин (anidulafungin). Журнал Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes от 1 июля 2008 года сообщает их результаты.
Методы и ход исследования.
В исследование включались больные старше 12 лет с рефрактерным к производным азола кандидозом ротоглотки и/или пищевода, то есть пациенты, успевшие на протяжении не менее 14 дней последнего месяца получить флюконазол (fluconazole) в дозе минимум 200 мг в сутки или вориконазол (voriconazole). Среди критериев исключения были: повышение билирубина в 2 раза или АлТ – в 4 раза выше нормы, а также применение других системных или местных противогрибковых препаратов.
Участникам исследования назначали анидулафунгин, в первые сутки 100 мг в/в, в последующем — по 50 мг в сутки, максимум 21 день, или 14 дней при достижении клинического выздоровления. При хорошей эффективности и переносимости препарата в случае рецидива в течение 90 дней от последнего осмотра после окончания исследования назначали повторный курс анидулафунгина. Пока шло лечение осмотр больных проводили ежедневно, затем – через 10-14 дней после окончания курса. До начала лечения, после его окончания и на протяжении наблюдения отбирали пробы для микробиологического исследования.
Основная конечная точка исследования — клинический успех при орофарингеальном кандидозе и эндоскопический успех при кандидозе пищевода. Среди вторичных конечных точек: микробиологический ответ в конце лечения, микробиологический и клинический ответ на протяжении наблюдения. В основной анализ, проводившийся по намеченному лечению, принимались все, у кого кандидоз был подтвержден в посеве.
Результаты.
Всего в четырех клинических центрах в исследование были включены 19 человек. До конца прослежены все, кроме одного, вышедшего из исследования вследствие тяжелых побочных явлений. Средний возраст участников составил 41,3 года (от 31 до 53), мужчины – 12 (63%) человек, средний вес – 61,3 кг (от 49 до 93 кг). ВИЧ инфекцией страдали 17 (89%) пациентов, двое – коллагенозами. Медиана подсчета CD4 у больных с ВИЧ-инфекцией составила 9 в клеток/мкл (размах от 1 до 787), у 13 (76%) участников подсчет CD4 не превышал 50. Кандидоз ротоглотки выявлен у 18 (95%) пациентов. У 12 (63%) больных отмечено поражение пищевода и у 11 (58%) – поражение и ротоглотки, и пищевода.
Среди больных с орофарингеальным кандидозом у 10/18 (56%) было поражение III степени (сливные, распространенные налеты), у 7/18(39%) – II ст. (не менее пяти островков налетов), и у одного (6%) – I ст. (до 5 островков). Участники не впервые переносили кандидоз ротоглотки и/или пищевода, у всех кандидоз был рефрактерным к азолам. Медиана числа предшествующих эпизодов кандидоза для 16 больных с достоверным анамнезом составила 5,5 (от 2 до 24), минимум три эпизода кандидоза слизистых перенесли 11 человек. Флюконазол в прошлом получали все 19 больных, 8 (42%) получали итраконазол, 3 (16%) – амфотерицин B, 2 (10%) – липосомальный амфотерицин B, 2 (10%) – каспофунгин и 1 (5%) – кетоконазол. Кандиды, резистентные к вориконазолу, высевались в прошлом у 38%, а у 12% участников была устойчивость и к каспофунгину. У 18 (95%) больных были изолированы Candida albicans; у 15 – кандиды одного вида, у троих – двух видов. У одного пациента изолирована C. glabrata, у четырех – C. glabrata и C.albicans, у одного – C.glabrata и C.tropicalis. Среди четырех участников, у которых изолировано более одного вида Candida, у троих был кандидоз пищевода (у всех троих С.albicans и C.glabrata). C.albicans, С.glabrata и C.tropicalis вместе обнаружены у одного больного с поражением ротоглотки. Чувствительность была изучена для 17 изолятов, взятых до начала лечения. Во всех отмечалась повышенная минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для флюконазола: медиана МИК90 = 128 мкг/мл (от 0,25 до 128). 88% штаммов относились к устойчивым (МИК  64 мкг/мл) или с промежуточной (дозо-зависимой) чувствительностью (МИК 16–32 мкг/мл). Для анидулофунгина МИК составила 0,03–0,5 мкг/л.
Средняя длительность лечения анидулофунгином была 19 дней, медиана – 21 день. Четверо больных получили повторные курсы анидулофунгина с медианой длительности – 25 дней. Клинический успех был достигнут у 18/19 (95%) больных, в том числе у 17/18 больных с кандидозом ротоглотки (94%). У 11 отмечено выздоровление, у 6 – улучшение. Среди больных с кандидозом пищевода клинический успех получен у 11/12 (92%): у 9 – выздоровление, у двоих – улучшение. Клиническая неудача постигла только одного больного, 39 летнего мужчину на десятом году ВИЧ-инфекции с повторным тяжелым поражением ротоглотки и пищевода. К 21 дню симптомы со стороны ротоглотки исчезли, однако в пищеводе никакого улучшения не наступило. До этого он без эффекта получал итраконазол и амфотерицин B внутрь, в последующем пришлось назначить парентеральный амфотерицин B вместе с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. Интересно, что подсчет CD4 у этого больного превышал 500 клеток/мкл
При дальнейшем наблюдении клинический эффект сохранялся у 8/18 (44%) больных с орофарингеальным кандидозом, и у 6/12 (50%) с кандидозом пищевода. Разницы для чувствительных или устойчивых штаммов не было. Микробиологический успех отмечен у 37% к концу лечения и у 32% при дальнейшем наблюдении. Для Candida albicans эрадикация достигнута у 7/18 (39%) к концу лечения и у 6/18 (32%) в дальнейшем. Из пяти изолятов C.glabrata к концу лечению возбудитель ликвидирован у двух пациентов, у одного ¬– к концу прослеживания.
Инфузии анидулофангина переносились хорошо. Больные, благодаря облегчению приема пищи, прибавили в среднем по 2 кг (3%) веса. Самое частые неблагоприятные события – тошнота и рвота отмечены у 4/19 (21%) участников; у двоих (11%) – гипокалиемия, у одного к 15 дню лечение появилась макуло-папулезная сыпь. Лабораторных признаков токсичности препарата обнаружено не было.
Выводы.
Судя по результатам этого исследования анидулафунгин является эффективным и безопасным препаратом для больных с рефрактерным к азолам кандидозу ротоглотки и/или пищевода. Авторы признают, что исследование невелико, потребуются новые сравнительные испытания, чтобы прояснить, какой противогрибковый препарат является оптимальным для этой сложной группы больных.
Источник.
Vazquez, Jose A et al. A Phase 2, Open-Label Study of the Safety and Efficacy of Intravenous Anidulafungin as a Treatment for Azole-Refractory Mucosal Candidiasis. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. July 1, 2008;48:304-309. Cтатья-источник. Medline абстракт.