Sawaya G.F., Smith-McCune K.
Доступность «вакцины против рака» вызвала большой резонанс как в медицинском мире, так и в обществе, кульминацией чего стали обязательная вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) и рекомендации Центра по профилактике и контролю за заболеваемостью (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) по вакцинации 30 млн девочек и женщин в возрасте от 11 до 26 лет в США [1]. Предыдущие отчеты [2,3] показали значимую – 100% – эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 у женщин без инфицированности данными типами ВПЧ в анамнезе. С того времени как было выявлено, что типы 6 и 18 присутствуют в 70% случаев при раке шейки матки [4], эти типы стали «идеальной целью» для новой вакцины.
В данной статье приводятся данные 2 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, показывающих эффективность данной вакцины по важным клиническим исходам, включая частоту аденокарциномы in situ и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) в среднем в течение 3 лет наблюдения [5,6].
Ученые в данных исследованиях достигли своей цели: вакцина показала значимую эффективность против аногенитальной и цервикальной патологии, связанных с указанными типами ВПЧ. Среди женщин, не инфицированных ранее, вакцина также оказалась безопасной. Кроме того, вакцина оказалась эффективна вне зависимости от исходного статуса по ВПЧ и вне зависимости от того, были ли исходы связаны с типом ВПЧ, включенного в вакцину. Ведущие ученые сейчас обладают большим количеством данных для оценки преимуществ и риска вакцинации.
В связи с редкостью цервикального рака преинвазивная патология шейки матки с высоким инвазивным потенциалом используется в настоящих исследованиях как суррогатная точка рака шейки матки. Аденокарцинома in situ – редкая патология, часто рассматриваемая как предшественник рака. ЦИН делится на стадии от 1 до 3 на основе гистопатологических критериев. Стадия 1 ЦИН свидетельствует о наличии активной инфекции ВПЧ и не рассматривается как предрак. Настоящие рекомендации не настаивают на лечении данного состояния [7,8]. Стадия 2 ЦИН лечится у большинства женщин, но не является бесспорным аналогом рака, в связи с тем что в 40% данная патология спонтанно регрессирует [9], настоящие рекомендации предлагают не проводить лечение некоторым молодым женщинам с данной патологией [7,8]. Стадия 3 ЦИН, напротив, реже всего регрессирует и обладает наибольшим риском перехода в инвазивную патологию. The Food and Drug Administration (FDA) рассматривает стадии 2 и 3 ЦИН и аденокарциному in situ как приемлемые суррогатные точки цервикального рака; другие ученые считают стадию 3 ЦИН и аденокарциному in situ более подходящими суррогатными точками [9].
В данных работах, объединенных названием Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (Союз женщин против эндо/эктоцервикальных заболеваний) – FUTURE I и II, поднимается вопрос:

«Какова эффективность вакцинации среди всех пациенток, вне зависимости от типов ВПЧ?»
В исследовании FUTURE I [5] частота стадий
1–3 ЦИН или аденокарциномы in situ на 100 человеко-лет составила 4,7 среди вакцинированных женщин и
5,9 среди невакцинированных, эффективность 20%. Анализ показывает, что это снижение связано в основном с меньшей распространенностью 1-й стадии ЦИН у вакцинированных женщин. Не доказана эффективность для больших стадий заболевания, но мощность исследования не была достаточной для выявления разницы. Вакцинированные женщины также имели меньшую частоту внешних аногенитальных и вагинальных заболеваний (1,3 против 2,1). В более крупном исследовании FUTURE II [6] частота 2-й и 3-й стадий ЦИН или аденокарциномы in situ составила 1,3 у вакцинированных женщин и 1,5 среди невакцинированных, эффективность 17%. При анализе выявлено, что эффективность достоверна только для 2-й стадии ЦИН, для 3-й стадии ЦИН или аденокарциномы in situ эффективность не доказана.

Какие выводы можно сделать из этих данных в отношении потенциальной эффективности вакцинации в популяции сексуально активных женщин?
В исследовании FUTURE II 93% вели половую жизнь. В отношении 2-й и 3-й стадий ЦИН или аденокарциномы in situ как исходов разница в риске до настоящего времени весьма скромна: данный диагноз был выставлен 219 из 6087 вакцинированных женщин (3,6%), в среднем через 3 года, в сравнении с 266 из 6080 невакцинированных (4,4%). Абсолютная разница рисков в 0,8% указывает, что 129 женщин нуждаются в вакцинации для предотвращения 1 случая ЦИН 2–3-й стадий или аденокарциномы in situ, развивающихся в этот временной промежуток. Если 3-я стадия ЦИН или аденокарцинома in situ были наиболее значимым исходом, то для подтверждения эффективности вакцинации доказательств было недостаточно.

Почему достигнуты столь скромные результаты по эффективности вакцины?
Одним из факторов является видимая недостаточность эффективности в популяции женщин, ранее инфицированных типами ВПЧ, включенных в вакцину. FUTURE II выявило отсутствие эффекта вакцинации до 12-го мес., возможно, в связи с преинвазивными поражениями или инфицированием вакцинными типами ВПЧ, которые уже были при включении в исследование. Следовательно, предпочтительна вакцинация женщин до начала сексуальной жизни. В противовес рекомендациям CDC, Американское общество по раку не рекомендует всеобщую вакцинацию женщин в возрасте от 18 до 26 лет, указывая на возможную ограниченную эффективность вакцины в связи с увеличением числа половых партнеров в течение жизни [10]. Исходы исследования, стратифицированные по факторам риска, которые являются значимыми факторами для воздействия ВПЧ и уже получены клинически (например, число половых партнеров), могут действительно оказаться полезными для будущей разработки рекомендаций.
Другой фактор, объясняющий незначительную эффективность вакцины, – это роль онкогенных типов ВПЧ, не включенных в вакцину. Идентифицировано не менее 15 типов ВПЧ [4], поэтому «нацеливание» только на 2 типа может оказывать небольшое влияние на общую частоту преинвазивных заболеваний. Резуль­таты FUTURE II показали, что вклад невакцинных типов ВПЧ в развитие 2-й или 3-й стадий ЦИН или аденокарциномы in situ был ощутим. В сравнении с «плато» (отсутствием прогрессирования) в возникновении заболеваний, связанных с ВПЧ 16-го и 18-го типов, среди вакцинированных женщин общая заболеваемость вне зависимости от типа ВПЧ продолжала увеличиваться, повышая вероятность, что другие онкогенные типы ВПЧ «заполнили» биологическую нишу, оставленную после элиминации ВПЧ 16-го и 18-го типов. Промежуточный анализ исследования вакцины, поданный в FDA [11], показал несоразмеримое, но не статистически значимое число случаев ЦИН 2-й или 3-й стадий, связанных с невакцинными типами ВПЧ среди вакцинированных женщин. Дальнейший анализ данных этих продолжающихся исследований будет важен для выявления влияния вакцинации на частоту преинвазивных заболеваний, вызванных невакцинными типами ВПЧ.

Что можно сказать о возможной эффективности вакцинации среди девочек 11–12 лет?
В исследования FUTURE не была включена данная возрастная группа. В обеих работах результаты, полученные в подгруппах женщин, ранее не инфицированных вакцинными типами ВПЧ, анализировались отдельно для выявления эффективности вакцины. В обоих исследованиях выявлена 100%-ная эффективность против всех стадий ЦИН и аденокарциномы in situ, связанных с вакцинными типами ВПЧ. Однако будет важно знать общую частоту 2-й и 3-й стадий ЦИН или аденокарциномы in situ вне зависимости от типа ВПЧ. Без такой информации трудно анализировать как эффективность вакцинации, так и роль невакцинных типов ВПЧ в общей частоте преинвазивных заболеваний.

Что означают данные результаты для скрининга рака шейки матки?
Скрининг необходимо продолжать среди всех вакцинированных женщин в связи с кумулятивным риском инфицирования другими онкогенными типами ВПЧ и неизвестной продолжительностью иммунитета против ВПЧ. В исследованиях не анализировалось влияние вакцинации на цитологическую картину шейки матки, но если вакцинация снижает частоту аномальных находок, это будет крайне важно. Для заметки: исследование моновалентной ВПЧ–16–вакцины не выявило влияния на цитологическую картину [12].
Ведущие специалисты, клиницисты и родители остро ощущают необходимость вакцинации против ВПЧ. С одной стороны, вакцина обладает высокой эффективностью против определенных типов ВПЧ, которые вызывают жизнеугрожающие заболевания, и она безопасна; откладывание вакцинации может означать, что многие женщины упустят возможность длительной защиты. С другой стороны, может быть обоснован и более осмотрительный подход к вакцинации в связи с отсутствием ответов на важные вопросы об общей эффективности вакцины, длительности защиты и побочных эффектах, которые могут возникнуть лишь через некоторое время. При получении положительных результатов вакцинация против ВПЧ может быть крайне важна для общественного здоровья.

Реферат подготовлен Е.К. Ершовой
по материалам статьи G.F. Sawaya,
K. Smith-McCune «HPV Vaccination — More
Answers, More Questions», New England Journal
of medicine 356;19 www.nejm.org may 10, 2007