Длительный курс пег-интерферона неэффективен у больных с вирусным гепатитом C, не ответивших на стандартную терапию

Инфекция вирусом гепатита C (ВГC) далеко не всегда поддаётся лечению даже после многомесячного курса пегилированного интерферона (пег-интерферона) в комбинации с рибавирином. Примерно в четверти случаев искоренить вирус не удаётся, болезнь продолжает прогрессировать, с перспективой рака или цирроза печени. В таком случае можно попытаться продолжить лечение пег-интерфероном дальше с целью длительного подавления вируса. Теоретически это должно улучшить и клинико-биохимические, и гистологические показатели. Такую методику подвергли проверке американские исследователи во главе с д-ром Adrian M. Di Bisceglie из Сент-Луиса. Результаты их крупного рандомизированного контролированного испытания опубликованы в New England Journal of Medicine.
Методы и ход исследования.
Исследование HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis, длительное противовирусное лечение гепатита C против цирроза) проходило в 10 центрах США с августа 2000 по август 2004 гг. Критерии включения: отсутствие устойчивого вирологического ответа на комбинированную терапию пег-интерфероном и рибавирином, прогрессирующий цирроз печени (подсчёт по шестибальной шкале Ishak не менее 3-х баллов, причем пять-шесть баллов — это уже цирроз печени). Исключались больные с печёночной недостаточностью, с другими тяжёлыми заболеваниями, а также с непереносимостью пег-интерферона.
Исследование проходило в две фазы. На протяжении вводной фазы больные получали 180 мкг пег-интерферона альфа-2 (pegylated interferon alfa-2a, Pegasys, компании Roche) и рибавирин (ribavirin), 1000-1200 мг в сутки, в зависимости от веса. Если к 20 неделе лечения концентрация РНК ВГC в крови снижалась менее, чем на 1log10, считалось, что вирологического ответа на лечение нет. Снижение концентрации РНК ВГC на >1 log10, но выше порога обнаружения, считалось частичным вирологический ответом. Больных с частичным ответом рандомизировали либо на продолжительное лечение низкодозовым пег-интерфероном (90 мкг раз в неделю) ещё на 3,5 года, либо в контрольную группу, которая лечения не получала. При плохой переносимости пег-интерферона дозу последнего снижали до 45 мкг в неделю, а иногда и ниже. Больные, у которых к 20 неделе РНК ВГC в крови не находили, продолжали лечение до 48 недели. Кроме того в исследование принимали и больных с неудовлетворительным вирологическим ответом, которые лечились пег-интерфероном и рибавирином вне этого исследования.
Основной конечной точкой считалось прогрессирование поражения печени в течение 1400 дней, то есть печеночная смерть, печеночная декомпенсация, рак печени, подсчёт по шкале декомпенсации печени Child–Turcotte–Pugh (от 5 до 15, чеб больше, тем хуже) ≥ 7 баллов. Среди вторичных конечных точек – качество жизни, неблагоприятные события, подъём АлТ, падение нейтрофилов и тромбоцитов, потребовавшие снижение дозы пег-интерферона; рост подсчёта по шкале Ishak, развитие карциномы. После рандомизации участников осматривали каждые 3 мес., УЗИ делали раз в 12 мес., биопсию печени – в начале, через 1,5 и 3,5 года.
Результаты.
В группу длительного приема низкодозового пег-интерферона рандомизированы 517 человек, а в контрольную – 533 человек. Контрольная группа и группа вмешательства были хорошо сбалансированы (медиана возраста — 51 год, мужчин 71,0%, представителей белой расы — 71,6%). У 83,0% участников АлТ превышала норму (в среднем в 2,1 раза). Медиана уровня РНК ВГC при включении в исследование составила 6,4log10. Цирроз печени имел место у 40% больных (подсчёт по Ishak 5-6 баллов), у остальных был мостовой фиброз (3-4 балла).
АлТ за 1,5 года снизилась в обеих группах, однако в группе лечения более значительно: на 0,45 против 0,21 от верхнего предела нормы (разница — 0,24, p = 0,002). К 3,5 годам наблюдения уровень АлТ в лечебной группе упал на 0,47, в контрольной – на 0,19 (разница — 0,28, p < 0,001). При включении в исследовании нормальная АлТ была у 17% больных, к 3,5 г. после рандомизации АлТ в пределах нормы оказалось у 35,1% в группе лечения и 22,6% в контрольной (p < 0,001). Уровень РНК ВГС к 1,5 г. снизился в группе лечения на 0,81 log10 копий на 1 мл, а в контрольной группе - на 0,07 log10 (разница - 0,74 log10, p < 0,001). Аналогичные изменения были и к 3,5 годам: снижение на 0,71 log10 в группе лечения и на 0,12 log10 в контрольной (разница - 0,59 log10, p < 0,001). Продлённый вирологический ответ достигнут у 18 больных (3,5%) в группе лечения и у одного – в контрольной. По гистологическим данным ни по циррозу, ни по фиброзу разницы между группами не отмечалось (p = 0,66). Среди больных с циррозом печени основной исход к 1400 дню отмечен у 30,2% группы исследования и у 31,2% контрольной группы (ОР 0,97; 95% ДИ 0,68 – 1,38), а среди больных сфиброзом – соответственно 36,7% и 35,5% (ОР 1,05, 95% ДИ 0,78 – 1,39). Умерли 53 человека (5,0%), из них 31 - в группе лечения, 22 - в контрольной, причём вследствие поражения печени умерли соответственно 15 и 12 (p = 0,18). Значимая разница в летальности зафиксирована у больных без цирроза печение, причем не в пользу вмешательства: 5,0% против 1,9% (p = 0,04). У больных с циррозом печени летальность не различалась (соответственно 9,1% и 8,4%, p = 0,93). Цирроз (прирост на два балла по шкале Ishak) в подгруппе больных с фиброзом печени развился у 28,2% больных группы пег-интерферона и 31,9% больных контрольной группы, p= 0,46. В этой подгруппе пациентов средний прирост подсчёта по шкале Ishak составил к 3,5 г. наблюдения соответственно 0,38 и 0,42 в группах вмешательства и контроля ( p = 0,77). По неблагоприятным событиям разницы между группами не было. Отказались от лечения 157 больных, 43 выпали из исследования, 114 лечение прекратили, но продолжали наблюдаться. Чаще всего причинами прекращения лечения были гематологические осложнения (анемия, нейтропения или тромбоцитопения) и депрессия. Выводы. Авторы приходят к выводу, что длительное лечение половинной дозой пег-интерферона у больных с неудачей стандартного курса терапии против ВГC не является эффективным вмешательством, так как не замедляет прогрессирование болезни ни у больных с циррозом, ни у больных с фиброзом печени, хотя и улучшает биохимические показатели. Источник. Di Bisceglie AM et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008;359(23):2429-41.