Герпесвирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae, включающее в себя более 100 представителей. Из них возбудителями различных заболеваний у человека являются 8: вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса 6, 7 и 8 типов.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — четвертый тип, названный в честь английского вирусолога профессора Майкла Энтони Эпштейна (Michael Anthony Epstein) и его аспирантки Ивонны Барр (Yvonne Barr), описавших его в 1964 году. Поэтому, когда мы произносим или пишем название вируса, правильный вариант «вирус Эпштейна-Барр», а не «Барра», так как женские фамилии не склоняются.
Инфицирование взрослых вирусом Эпштейн-Барр
ВЭБ — самый таинственный из всех герпесвирусов. С одной стороны, ВЭБ-инфекция — одна из самых распространенных в мире, так как вирус присутствует в организме подавляющего большинства людей. С другой стороны, ВЭБ обуславливает развитие заболеваний далеко не у всех, кто заражен вирусом. Доказана роль вируса в развитии злокачественных новообразований и иммунологической патологии. Вирусом Эпштейн-Барр вызваны около 1% всех новообразований, чаще возникающих у пациентов с иммуносупрессией. Не вызывает сомнений ведущая роль ВЭБ в патогенезе лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, первичной лимфомы головного мозга и других видов лимфом.
Источник заражения вирусом Эпштейн-Барр — больные острой формой болезни (инфекционным мононуклеозом) и здоровые инфицированные лица, которые периодически выделяют возбудитель в окружающую среду со слюной, назофарингеальным секретом, мокротой (таких около 15–25%).
После первичного заражения его обнаруживают в смывах из ротоглотки в течение 18 месяцев и более с дальнейшим периодическим выделением со слюной. В большинстве случаев первичное или повторное заражение происходит контактно-бытовым путем с аспирационным механизмом передачи.
В отличие от вирусов кори, краснухи и ряда других, ВЭБ не «летает по воздуху» с мельчайшими капельками слюны больного человека и не передается через относительно большие расстояния. Заражение им происходит при очень близком прямом контакте с болеющим или носителем вируса (прежде всего, через поцелуи) или при попадании слюны другого человека через непрямой контакт: пользование одной посудой, предметами обихода и другими бытовыми вещами. Учитывая частое присутствие ВЭБ в крови (не менее, чем у 10–30% здоровых доноров в крови выявляют ДНК ВЭБ), возможен трансфузионный путь передачи при переливании крови и ее продуктов.
Наиболее вероятный возраст заражения
Возрастные сроки первичного заражения ВЭБ зависят от социально-бытовых условий. В социально неблагополучных семьях большинство детей встречаются с вирусом в возрасте от 6 месяцев до 3 лет и почти всегда заражение происходит бессимптомно. В развитых странах встреча с ВЭБ происходит в более старшем возрасте и нередко (в 20–30% случаев) первичная ВЭБ-инфекция протекает в виде инфекционного мононуклеоза (ИМ), пик частоты которого приходится на возраст 14–20 лет. Почему? Для многих это возраст первых поцелуев. Именно поэтому инфекционный мононуклеоз носит название «болезнь поцелуев». К 35 годам основная масса населения уже имеет антитела к ВЭБ, то есть является носителем этого вируса и носительство сохраняется пожизненно.
Инкубационный период вируса Эпштейн-Барр — это время от первичного заражения до появления клинических симптомов, которое составляет 30–50 дней.
Начало инфекционного заболевания острое, картина болезни разворачивается полностью к концу первой недели. Характерны следующие проявления Эпштейн-Барр:
повышение температуры тела до 38-39оС;
умеренные симптомы интоксикации;
боль в горле;
тонзиллит с выраженным увеличением миндалин, покрытых серо-белым налетом;
фарингит с гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки (затруднение носового дыхания, гнусавость голоса).
Продолжительность лихорадочной реакции от 3–4 дней до 2 недель. У части пациентов после выздоровления может формироваться температурный «хвост» — периодическое повышение температуры до 37,5о градусов, обычно в вечернее время, продолжительностью до трех месяцев.
Наиболее типично выраженное симметричное увеличение боковых и переднешейных шейных, подчелюстных лимфатических узлов. Размеры лимфоузлов составляют от 1–2 до 3–5 см в диаметре. При этом узлы умеренно болезненны, уплотнены, не спаяны между собой и с окружающими тканями. Они никогда не нагнаиваются и могут оставаться увеличенными до 2–3 месяцев и дольше.
Диагностика вируса Эпштейн-Барр у взрослых
В клиническом анализе крови у больных ИМ выявляются атипичные мононуклеары — широкоплазменные лимфоциты. Их количество может достигать 30–40%. Появление атипичных мононуклеаров в таком количестве является важнейшим лабораторным признаком инфекционного мононуклеоза.
Характерно увеличение размеров печени и селезенки, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Клинические проявления гепатита могут быть несколько отсроченными, а размеры печени и биохимические показатели нормализуются через 3–5 недель. Одним из самых грозных осложнений ИМ является разрыв селезенки. Именно поэтому больных с инфекционным мононуклеозом часто госпитализируют и всегда прописывают им постельный режим. При необходимости показано наблюдение больного ИМ врачом-гематологом.
Под маской инфекционного мононуклеоза могут протекать другие инфекции. С проявлением «мононуклеозоподобного синдрома» может проходить первичное заражение цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Поэтому всем пациентам с ИМ необходимо обследование на ВИЧ-инфекцию.
Вдумчивый врач всегда задает себе вопросы:
Как у относительно здорового человека отличить носительство ВЭБ (наличие ДНК ВЭБ в биоматериалах) от активной ВЭБ-инфекции, которая может провоцировать развитие вышеперечисленных симптомов и/или предшествовать наступлению болезни?
Диагноз инфекционного мононуклеоза устанавливают на основании клинических симптомов и характерной картины крови и подтверждают обнаружением специфических антител к ВЭБ методом ИФА.
С первых дней болезни в крови обнаруживают антитела класса М к капсидному антигену (anti-VCA IgM), которые присутствуют в крови 4–6 недель. С первой недели определяют IgG-антитела к раннему антигенному комплексу (anti-ЕА IgG) с постепенным нарастанием их количества. При этом антитела класса IgG к ядерному и капсидному антигенам ВЭБ в крови отсутствуют. Через несколько недель после клинических проявлений болезни в крови появляются антитела класса G к ядерному антигену (anti-EBNA IgG), а в дальнейшем — антитела класса IgG к капсидному антигену вируса (anti-VCA IgG).
Следовательно, выявление в крови anti-VCA IgM и anti-ЕА IgG при отсутствии anti-EBNA IgG и anti-VCA IgG доказывает острую (первичную) ВЭБ-инфекцию. Напротив, наличие в крови anti-EBNA IgG и anti-VCA IgG без anti-VCA IgM и anti-ЕА IgG говорит только об инфицировании вирусом. Присутствие в крови всех четырех классов антител к антигенам ВЭБ, возможно, свидетельствует о реактивации вируса или повторном заражении. В этих случаях, по-видимому, играет роль и количество антител anti-EBNA IgG, anti-VCA IgG. Отсутствие всех четырех классов антител к ВЭБ доказывает, что человек не инфицирован вирусом.
Обнаружение ДНК ВЭБ в крови (обычно в высокой концентрации) при наличии anti-VCA IgM и anti-ЕА IgG, но отсутствии других антител подтверждает острую ВЭБ-инфекцию. Отсутствие ДНК ВЭБ в лейкоцитах крови и в слюне у больного с мононуклеозоподобным синдромом исключает диагноз инфекционного мононуклеоза, обусловленного ВЭБ.
Нередко врач, интерпретируя результаты исследования на маркеры ВЭБ-инфекции, делает неправильный вывод о наличии активной инфекции при выявлении в крови антител класса IgG к ядерному и капсидному антигенам ВЭБ и отсутствии анти-ВЭБ IgМ и антител к раннему антигену вируса, ошибочно связывая с ВЭБ-инфекцией имеющиеся у больного клинические симптомы. Еще раз подчеркнем, что такая серологическая картина говорит только о присутствии вируса в организме, но не о ВЭБ-природе имеющейся патологии. Возможно, очень высокое количество антител может косвенно свидетельствует об активности или запуске аутоиммунного воспалительного процесса.
Гораздо более убедительным признаком активной ВЭБ-инфекции, активной репликации вируса является выявление ДНК ВЭБ в биоматериалах в определенном высоком количестве. Только факт наличия вируса (качественное обнаружение ДНК ВЭБ) в биоматериалах (слюне, мокроте, клетках крови, плазме крови, лаважной жидкости, ликворе, биоптатах лимфоузлов, кишечника и, возможно, даже в биоптатах опухоли) не доказывает факта активной репликации вируса и его этиологическую роль в имеющемся органном поражении. Помним, что В-лимфоциты — основной резервуар вируса, поэтому выявление ДНК ВЭБ в клетках крови без определения количества вируса не является признаком активности инфекции.
Говоря о лечении ВЭБ-инфекции у взрослых, вернее, о лечении органной патологии, достоверно связанной с ВЭБ, или общего симптомокомплекса, обусловленного активной ВЭБ-инфекцией, или об упреждающей терапии высокоактивной ВЭБ-инфекции с целью предотвращения поражения органов и систем, следует сказать, что применение «препаратов интерферона в ректальных свечах или таблетках», «индукторов интерферонов», «иммуномодуляторов», а также БАДов, лазеротерапии, озонотерапии, плазмофереза, аутогемотерапии, системной энзимотерапии, гомеопатических средств, УФО крови, аппаратных методик для лечения вирусных инфекций и, в частности ВЭБ-инфекции, абсолютно не обосновано и не эффективно.
Механизм действия данных «препаратов» и методик, их воздействие на иммунную систему изучены поверхностно, «иммуномодулирующий» эффект описан лишь в общих чертах и не имеет доказательной базы. Не определены оптимальные показания для назначения «препаратов» и продолжительность их использования. Достоверное обоснование суточных и курсовых доз отсутствует.
В ряде исследований (в том числе, двойных слепых плацебо-контролируемых) продемонстрирована эффективность иммуноглобулинов для в/в введения у больных с герпесвирусными инфекциями, в том числе с ЭБВ-инфекционным мононуклеозом, а также альфа-интерферонов, рекомбинантных альфа-2а или альфа-2b-интерферонов при герпесвирусных инфекциях (генитальном и орофациальном герпесе, опоясывающим лишае) и бета-интерферонов при рассеянном склерозе с ремиттирующим течением, но, необходимы дальнейшие многоцентровые исследования, подтверждающие полученные данные.
Многие врачи, сталкиваясь с ИМ, считают, что это стрептококковая «ангина» и сразу назначают антибиотики. Иногда антибиотики назначаются «на всякий случай» — врача смущает увеличение миндалин, высокая температура тела и увеличение лимфатических узлов. Считается, что в среднем 9 из 10 врачей рекомендуют больным ИМ не нужную им антибактериальную терапию. На самом деле необоснованное назначение антибиотиков не улучшает, а ухудшает течение мононуклеоза, снижая показатели иммунитета, провоцирует появление пятнисто-папулезной сыпи и может вызвать различные побочные реакции.
Для лечения герпесвирусных заболеваний существуют препараты с прямым противовирусным действием:
Ацикловир;
Валацикловир;
Фамцикловир;
Фоскарнет при герпетических инфекциях;
Бривудин для терапии опоясывающего лишая;
Фоскарнет и Прителивир (в стадии апробации) для лечения больных с резистентностью к ацикловиру;
Ганцикловир, Валганцикловир, Фоскарнет для лечения ЦМВ-инфекции;
Препарат Цидофовир используют как для терапии ЦМВ-инфекции, так и в ряде исследований — для лечения инфекций, вызванных ВГЧ 6 и 7 типов.
Рандомизированных и контролируемых исследований по оценке эффективности безопасности перечисленных препаратов для лечения активной или манифестной ВЭБ-инфекции проведено не было. Дозировки препаратов и длительность курса подбираются индивидуально в зависимости от клинических проявлений, тяжести заболевания наличия иммуносупрессии и других факторов.
Противовирусную терапию у больных первичной лимфомой головного мозга (помимо АРТ при ВИЧ-инфекции), лимфомой Беркитта, назофарингеальной карциномой, другими типами лимфом или иных заболеваний, развитие которых связано с ВЭБ, на сегодняшний день не рекомендуют.
Вопросов о роли ВЭБ в той или иной патологии, диагностических и лечебных подходах в отношении ВЭБ-инфекции еще остается очень много. Только серьезные молекулярно-биологические, генетические и клинические исследования, которые вполне могут быть проведены и в нашей стране, дадут нам ответы. Но, и сейчас в своей клинической практике при обращении человека с возможной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, мы должны действовать обоснованно, согласуясь с принципами доказательной медицины и, вместе с тем, максимально активно, когда мы уверены в своем диагнозе.
Комментарии