У 1/3 новорожденных наблюдаются реакции, связанные с лечением женщин во время беременности. Последствия приема лекарственных средств (ЛС) зависят не только от вида препарата, дозы и длительности лечения, но и от срока беременности. Известны случаи отдаленных последствий приема ЛС во время беременности. Результатом действия лекарственного вещества на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть плода и новорожденного, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром (гипо- и гиперкоагуляция, синдром ДВС), угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, неврологические расстройства (тремор, судороги), острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, надпочечников, опухоли в отдаленные сроки.
Возраст плода и токсическое действие лекарственных средств
В настоящее время накопилось довольно много данных о нежелательном действии ЛС на плод. При определенных условиях любой препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, поэтому необходимо строго обосновывать показания к назначению ЛС беременным женщинам.
Выделяют три так называемые критические периоды эмбриогенеза, когда воздействие неблагоприятного фактора (микроорганизма, лекарственного препарата или продукта обмена веществ в чрезмерной концентрации) наиболее опасно.
Первый критический период
На первой неделе беременности неблагоприятные факторы могут вызывать гибель зародыша и прерывание беременности. Однако, благодаря высокой регенераторной способности эмбриона (закон «все или ничего»), эти же факторы могут не оказывать никакого отрицательного влияния на плод. В конце этого периода начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ эмбриона и снижается регенераторная способность. В это время повышена чувствительность к ЛС (первый критический период).
Второй критический период
После имплантации начинается период органогенеза, завершающийся к третьему-четвертому месяцу внутриутробной жизни. В этот период наиболее чувствительной фазой являются первые 3-8 недель (второй критический период), когда особенно часто проявляется тератогенные и эмбриотоксические эффекты препаратов, приводящие соответственно к формированию пороков развития и гибели плода. Поражаются те органы, в которых в этот момент идет процесс дифференциации. Пороки развития возникают при прямом действии лекарственного вещества на эмбриональные органы и ткани. Существует некоторая специфичность тератогенного действия препаратов.
Третий критический период
После завершения органогенеза начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40-й недели. В этот период практически не возникает эмбриотоксических и тератогенных поражений, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, причина которых — влияние препаратов андрогенного действия. На 18-22-й неделе (третий критический период) происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов.
Фармакокинетика лекарственных средств в системе «мать-плацента-плод»
Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего вещества зависит от концентрации препарата в крови матери и состояния плаценты. Изменение онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной женщины, гемодинамические особенности могут влиять на распределение лекарственного вещества, в частности, в последнем триместре беременности, когда снижается концентрация альбумина.
В результате изменения функции почек беременной нарушается выведение ЛС. В поздние сроки беременности на выведение препаратов почками существенно влияет положение тела беременной.
Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ. Прогестерон и прегнандиол в последнем триместре беременности блокируют глюкуронилтрансферазу, ослабляя процесс конъюгации лекарственных веществ. Снижено и их окисление. Сульфатизация же, наоборот, повышена. Изменения метаболизма лекарств у беременных женщин связаны и с гемодинамикой в печени. В последнем триместре беременности объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.
При токсикозе беременных, в результате задержки жидкости во внеклеточном пространстве, меняется распределение лекарственных веществ. Снижение клубочковой фильтрации, нарушение метаболизма в печени меняет их фармакокинетику, удлиняя период полувыведения.
Проникновение лекарств через плаценту зависит от физико-химической их характеристики, морфофункционального состояния плаценты, плацентарного кровотока. Низкомолекулярные вещества легко проходят через плаценту. Проникновение веществ, имеющих большую молекулярную массу, определяется их липидорастворимостью, степенью ионизации, конфигурацией молекул, белковосвязывающей способностью. Проникновение веществ через плаценту осуществляется путем диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Непроходимость плаценты для чужеродных веществ всегда относительна; в повышенной концентрации, по-видимому, любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает к 32-35-й неделе беременности. По мере увеличения возраста плода снижается содержание воды в его организме (в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости), и происходит отложение жира у плода (преимущественно в последнем триместре беременности). В результате, увеличивается объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение липидорастворимых ЛС, например, диазепама.
Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственным веществом. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену, однако 20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. При гипоксии кровоток к мозгу может усиливаться. Состав крови плода также влияет на распределение лекарственных веществ. Так, кровь плода может связать больше трихлорэтилена, чем материнская, в результате наличия большого числа фетальных эритроцитов.
Процесс метаболизма лекарственных веществ может рассматриваться как защитный механизм, предотвращающий их аккумуляцию и интоксикацию. Если образующиеся метаболиты токсичны, то они сами по себе оказывают повреждающее действие на развивающийся организм. Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия (табл. 1).
Активность окислительных ферментов в гепатоцитах обнаруживают у плода уже в конце первого триместра беременности, хотя она и составляет 20-80% таковой у взрослых. При этом окислительная способность ферментов в отношении лекарственных веществ ниже окислительной способности в отношении эндогенных веществ (гормонов, жирных кислот и др.). У взрослого человека центром метаболизма ЛС, является печень, а у плода важную роль в их биотрансформации играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Однако разные изоферменты цитохрома Р450 созревают не одновременно, что является причиной разной окислительной способности в отношении различных препаратов, относящихся даже к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода человека метилировать теофиллин, превращая его в кофеин.
Окислительная способность плаценты также низкая и меняется в зависимости от срока беременности.
Активность дегидрогеназ (алкагольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) низкая и постепенно снижается в процессе беременности. Недостаточность глюкуронилтрансферазы частично компенсируется более ранним появлением сульфатазной активности, поэтому инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. Необходимо учитывать возможность ускорения созревания ферментов у плода под влиянием некоторых фармакологических агентов.
Главным выделительным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и лекарственных веществ, является плацента. Важный фактор, определяющий транспорт их через плаценту, — растворимость в жирах.
Второй по значению выделительный орган плода — почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15-20 мл/ч. Моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием последних и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта.
ЛС, попадающие в амниотическую жидкость (табл. 2), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного веществ зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности составляет 5-70 мл/ч). Поэтому некоторые препараты могут повторно циркулировать в организме плода, что удлиняет время влияния на него и повышает риск токсического действия.
Влияние на плод и новорожденного отдельных лекарственных средств
Возможность назначения ЛС при беременности остается спорной. С одной стороны, обострение явных или развитие скрытых форм различных заболеваний может отрицательно сказаться на развитии плода. С другой, — ЛС могут оказать существенное влияние на его развитие. При решении этого вопроса следует руководствоваться следующими положениями:
- беременность — физиологическое состояние, сопровождающееся появлением различных симптомов, из которых лишь часть требует применения ЛС;
- профилактическое назначение лекарственных препаратов во время беременности должно быть строго обосновано. Так, добавление поливитаминов и препаратов железа в рацион всех женщин, ранее считавшееся обязательным, нецелесообразно. В тоже время, при наличии в регионе эндемии того или иного микроэлемента, во время беременности и в период лактации показан профилактический прием лекарственного препарата, восполняющего дефицит данного микроэлемента (например, калия йодида);
- необходимо учитывать возможную продолжительность лечения, которая зависит от выбора препарата.
Препараты, применяемые при токсикозе
Наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных — тошнота и рвота, которые встречаются у 80% беременных в первом триместре и иногда сохраняются во втором и третьем триместрах. Эти симптомы не всегда требуют медикаментозной терапии. В первую очередь, рекомендуется диета.
При необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и дицикломин (10 мг) — внутрь 2-3 раза в сутки. При отсутствии эффекта применяют препараты фенотиазинового ряда. В качестве противорвотных средств используют препараты фенотиазинового ряда — аминазин, меклозин, прометазин.
Аминазин зарекомендовал себя как эффективное противорвотное средство, однако, как и другие представителя фенотиазинового ряда, он может стать причиной пороков развития плода. В то же время сама по себе неукротимая рвота вызывает водно-электролитные и гемодинамические нарушения, которые неблагоприятно сказываются на состоянии плода.
Поздний токсикоз беременных проявляется отеками, нефропатией, АГ и эклампсией.
Для профилактики преэклампсии рекомендуют раннее (начиная с 3 месяцев беременности) применение антиагрегантов — дипиридамола (300 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (150 мг/сут).
Дипиридамол способствует накоплению гликогена в тканях плода, устраняет гипоксию. Использование малых доз ацетилсалициловой кислоты уменьшает опасность последствий ее применения для плода.
Препараты для сохранения беременности
Эстрогены, применяемые для сохранения беременности, по-разному влияют на плод в зависимости от его возраста. Наиболее уязвимым оказался период от 8 до 17 недель беременности. У молодых женщин и девушек, матери которых получали во время беременности эстрогены, через 20 лет развивались опухоли гениталий, а у мужчин обнаруживали кисты придатков яичка, нарушения полового развития (псевдогермафродитизм).
В связи с этим при беременности не рекомендуется применять большие дозы эстрогенов. Добавление гестагенов к эстрогенам не избавляет от вредного действия последних.
Исследования показали, что комбинация этих препаратов дает более высокий процент тератогенных осложнений, чем применение других ЛС (в частности, сульфаниламидов, препаратов щитовидной железы), прием алкоголя, а также инфекционные заболевания и облучение.
В отношении применения гестагенов без эстрогенов при беременности мнения противоречивы. Прием прогестерона допускается, поскольку он медленно проникает через плаценту. Что касается этистерона, то большинство авторов не рекомендует применять его во время беременности.
Противозачаточные средства
Оральные противозачаточные средства, содержащие прогестерон, в настоящее время получили широкое распространение. Отсутствие кровотечения во время недельного перерыва между курсами может свидетельствовать о наступлении беременности. И если в этом случае продолжать прием препаратов, возможно нарушение формирования половых органов у плода, а у новорожденных девочек — развитие псевдогермафродитизма, появление акне, изменение голоса.
Это состояние необходимо дифференцировать с адреногенитальным синдромом: симптомы, вызванные ЛС, обычно постепенно исчезают; уровень 17-кетостероидов в крови и моче нормальный; отсутствует диссоциация между фактическим и костным возрастом.
Прием оральных гестагенов до 4 месяца беременности увеличивает риск рождения детей с пороками развития. Если женщина принимала противозачаточные средства вплоть до наступления беременности, но не в период беременности, частота пороков развития составляет 4,3%.
Антигипертензивные средства
Артериальная гипертензия встречается у 1-2% беременных женщин. Повышение АД у матери отрицательно влияет на плод, изменяя фетоплацентарное кровообращение. Нарушения кровотока в плаценте могут сопровождаться дистрофическими изменениями, приводящими к ее преждевременному старению, иногда инфарктам.
Миотропные гипотензивные средства (дибазол, сульфат магния) отрицательного влияния на плод, как правило, не оказывают, за исключением сульфата магния, который может накапливаться в организме плода, вызывая угнетение ЦНС.
Гидралазин у рожениц может вызывать тахикардию, стенокардию, рвоту. На плод непосредственно отрицательного влияния не оказывает.
Резерпин и раунатин вызывают задержку развития плода. Если мать получала резерпин незадолго до родов, то он, попадая в организм плода, использует для своего метаболизма МАО, что приводит к задержке инактивации гистамина (также окисляющегося МАО) и появлению у новорожденного ринореи, бронхореи.
Агонист a-адренорецепторов метилдопа действует на рецепторы ЦНС. Плод способен аккумулировать препарат, что может сопровождаться снижением возбудимости ЦНС. Опасными осложнениями являются аутоиммунная гемолитическая анемия, поражение печени (при длительном применении). Аналогичное действие на плод оказывает клонидин.
бета-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации (за исключением надолола). Снимая тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, они могут привести к преждевременным сокращениям матки, преждевременным родам, выкидышам. бета-Адреноблокаторы снижают проницаемость плаценты, ухудшают маточно-плацентарный кровоток, что чревато задержкой развития плода, гипотрофией, а также ослаблением родовой деятельности. Действие на плод проявляется также брадикардией, угнетением дыхания, гипогликемией, желтухой. Женщинам, получавшим бета-адреноблокаторы, противопоказана местная анестезия в родах из-за опасности артериальной гипотонии. В целом применение бета-адреноблокаторов противопоказано при беременности. Однако при наджелудочковой тахикардии можно использовать пропранолол и пиндолол.
Антагонисты кальция во время беременности противопоказаны из-за опасности резкого нарушения сердечной деятельности.
Сердечные гликозиды способны проникать через плаценту, однако концентрация их в органах зародыша ниже, чем в органах матери.
Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин и др.) используются в акушерстве часто в комбинации с тримеперидином и прометазином. Однако требуется большая осторожность при их применении из-за возможного ухудшения маточно-плацентарного кровообращения. Описаны случаи смерти плода в связи с внутриутробной гипоксией. Существует опасность развития динамической кишечной непроходимости у матери и плода.
Противовоспалительные средства и анальгетики
При острых воспалительных заболеваниях и головной боли женщины часто принимают ацетилсалициловую кислоту. Отмечено, что ее прием в ранние сроки беременности (даже 1 раз в неделю) может оказать вредное действие на плод.
Салицилаты оказывают следующие побочные действия:
- эмбриотоксическое — резорбция плода;
- тератогенное, проявляющееся после рождения аномалиями сердечно-сосудистой системы (гипоплазия левого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки, преждевременное закрытие артериального протока с развитием легочной гипертонии), диафрагмальными грыжами;
- замедление скорости роста плода, ведущее к врожденной гипотрофии.
Аналогичное действие оказывают и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — индометацин, ибупрофен, флуфенамовая кислота, напроксен. Прием НПВС в поздние сроки беременности, в том числе ацетилсалициловой кислоты, может стать причиной кровотечения у плода из-за их влияния на функцию тромбоцитов; кроме того, это приводит к перенашиванию беременности из-за снижения уровня простагландинов, стимулирующих тонус матки. Поэтому во время беременности принимать НПВС нежелательно.
Глюкокортикостероиды
Если женщина страдает диффузными заболеваниями соединительной ткани, бронхиальной астмой, при беременности может возникнуть необходимость в назначении глюкокортикостероидов. В каждом случае следует учитывать срок беременности, дозы и длительность терапии. Иногда благоприятное влияние этих препаратов на организм матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Длительный прием преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке внутриутробного развития плода (назначение уже 10 мг преднизолона в сутки вызывает задержку развития плода). При длительном применении преднизолона матерью в последнем триместре беременности у новорожденного могут отмечаться гипогликемия, надпочечниковые кризы. Такие дети с рождения нуждаются в заместительной гормональной терапии. Описаны случаи мертворождения при приеме женщиной кортизона на протяжении всей беременности (на секции выявлена атрофия коркового вещества надпочечников).
Антигистаминные препараты
Антигистаминные препараты применяются в акушерстве, хотя в литературе имеются сообщения об их тератогенном влиянии, способности вызывать аномалии развития и резорбцию плода. Поэтому к их назначению во время беременности надо относиться с осторожностью. В первом триместре их прием абсолютно противопоказан. Прием матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора и поноса через несколько дней после рождения, а также проявлений абстиненции.
Приводиабетические препараты
Оценить вредное влияние на плод противодиабетических препаратов трудно, так как сам по себе сахарный диабет приводит к аномалиям развития плода. Экспериментальные данные свидетельствуют, что эти препараты задерживают рост плода, способствуют формированию пороков развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Инсулин почти не проникает через плаценту человека, поэтому лечить сахарный диабет у беременных следует именно этим препаратом.
Антикоагулянты
Из антикоагулянтов в период беременности без опасения можно применять только гепарин. Он плохо проникает через плаценту и легко нейтрализуется протаминсульфатом. Существует мнение, что гепарин без последствий для плода можно применять в первом триместре беременности и в последние три недели. В период с 13-й по 37-ю недели беременности с целью снижения свертываемости крови можно осторожно применять антикоагулянты непрямого действия. Допустимы лишь короткие курсы для профилактики и лечения тромбоэмболий. Нередко антикоагулянты приводят к выкидышам, внутриутробной смерти плода и геморрагическим проявлениям у новорожденных. Стрептокиназа не проникает через плаценту, в связи с чем допускается использование ее в обычных дозах в период беременности.
Антибактериальные препараты
Большинство антибактериальных препаратов отрицательно влияют на плод, поэтому в акушерстве используются лишь некоторые из них.
Наиболее безопасными для плода являются пенициллин, ампициллин, цефалоспорины; они не оказывает ни тератогенного, ни эмбриотоксического действия. Пенициллин и ампициллин легко проникают через плаценту и быстро оказываются в органах и тканях плода. Это дает возможность применять пенициллин для лечения внутриутробной инфекции плода.
Оксациллин и диклоксациллин, а также новые полусинтетические антибиотики пенициллинового ряда плохо проникают через плаценту и малоэффективны при лечении инфекций плода и плаценты.
Цефалоспорины имеют различные фармакокинетические характеристики. Цефалотин быстро проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости в тех же концентрациях, что и в крови матери. Прием цефалоспоринов может привести к гипопротромбинемии в результате снижения обмена витамина К в печени и повышению риска кровотечений. Антибиотики других групп не рекомендуется использовать в акушерстве.
Сульфаниламиды не следует принимать во время беременности, так как они могут оказать тератогенное действие, а в конце беременности усиливают желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энцефалопатии. Особенно опасны сульфаниламиды пролонгированного действия, а также комбинированные препараты (ко-тримоксазол).
Нитрофурановые препараты (нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон) легко проходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости; они могут вызвать гемолиз у плода. Назначение их в конце беременности нежелательно.
Метронидазол оказывает эмбриотоксическое действие в первом триместре беременности.
Противотуберкулезные препараты вызывают значительное повреждение плода. При использовании в первом триместре беременности изониазида чаше возникают грубые аномалии развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, заращение анального отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, расщепление позвонков, косолапость). Эти препараты вызывают гемиплегию, замедление психомоторного развития, судорожный синдром. В отдаленные сроки могут развиться опухоли. Часть перечисленных осложнений связана с развитием дефицита пиридоксина, который регулирует обмен триптофана.
Препараты, применяемые в родовом и послеродовом периодах
Скорость проникновения препарата к плоду зависит от физико-химических свойств самих ЛС (липофильности, молекулярной массы и т.д.), состояния маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, ферментативной активности плаценты, состояния кровообращения у матери и плода, сокращения или расслабления матки (в момент сокращения матки вещество в меньшем количестве попадает к плоду), уровня альбуминов и кислого «I-протеина», связывающих препараты в плазме крови матери и плода, а также других факторов. Сами ЛС могут изменить гемодинамику у роженицы и повлиять на кинетику других веществ как у матери, так и у плода.
В России при родах из наркотических анальгетиков применяют преимущественно тримеперидин, за рубежом — сходный по структуре и фармакокинетике меперидин. Эти препараты оказывают как анальгетическое, так и спазмолитическое действие, что способствует раскрытию шейки матки. Они безопасны для матери и плода, но при патологии беременности, асфиксии плода в родах, недоношенности могут вызвать угнетение дыхания как у плода, так и у новорожденного. Для устранения этого эффекта используют антагонист наркотических анальгетиков — налорфин. Его вводят по 0,1-0,25 мг (0,2-0,5 мл 0,05% раствора) в вену пуповины.
Попадание к плоду местных анестезирующих средств зависит от области их введения. Степень попадания выше при парацервикальной анестезии и ниже — при перидуральной и спинальной. В акушерстве чаще используются ксикаин, лидокаин и тримекаин, реже — прокаин.
Неингаляционные и ингаляционные средства общей анестезии легко проходят через плаценту, оказывая на ЦНС плода угнетающее действие. При использовании таких препаратов важны подбор дозы и соблюдение интервала между их введением и родоразрешением.
Окситоцин применяют при слабости родовой деятельности, для ее стимуляции при преждевременном отхождении вод, гипотонических маточных кровотечениях. Препарат может вызвать резкие схватки, ведущие к нарушению фетоплацентарного кровообращения и гипоксии плода. Возможно также повышение уровня билирубина в крови у новорожденных. Одновременно не следует назначить мочегонные средства из-за опасности развития судорог и снижения адаптации новорожденного к внеутробной жизни.
Питуитрин — препарат задней доли гипофиза, оказывающий стимулирующее влияние на мускулатуру матки, сосудосуживающее и антидиуретическое действие. Применяется в акушерстве для возбуждения и усиления сократительной деятельности матки при первичной и вторичной ее слабости, а также при перенашивании беременности, гипотонических маточных кровотечениях в раннем послеродовом периоде, для ускорения инволюции матки. При повторном введении, особенно женщинам с поздними токсикозами беременных, препарат может вызвать угнетение сердечной деятельности и снижение АД, нарушение коронарного кровотока. Снижение фетоплацентарного кровотока ведет к гипоксии плода. Возможна его внутриутробная гибель.
В качестве родостимулирующего средства в последние годы используется простагландин F2a. Обычно его назначают в минимальной дозе. Осложнения при применении простагландинов чаще встречаются у женщин, страдающих заболеваниями сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, эпилепсией, глаукомой. При внутриматочном введении препарата наступает гибель плода. При внутривенном введении и трансбуккальном применении заметного влияния простагландинов на плод не отмечено.
Таблица 1. Примеры лекарственных средств, метаболизм которых у плода протекает медленнее, чем у взрослых
(PDF-документ, 57 КБ)
Таблица 2. Содержание некоторых антибиотиков в сыворотке крови пуповины и амниотической жидкости (в % от их концентрации в крови матери)
(PDF-документ, 49 КБ)
Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова
Москва
Комментарии