Мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике

Введение

Применению карбапенемов в клинической практике посвящено большое количество контролируемых исследований, подавляющая часть которых проводилась согласно критериям доказательной медицины. Высокая клиническая эффективность карбапенемов у наиболее тяжелых пациентов с полимикробными нозокомиальными инфекциями привлекает пристальное внимание практикующих врачей к этим препаратам. Показания к применению карбапенемов постепенно расширяются. Целью настоящей работы является критический анализ сравнительных исследований имипенема/циластатина и меропенема, интерпретация результатов и формулировка рекомендаций по применению препаратов на практике. Некоторые вопросы, касающиеся применения карбапенемов, уже были освящены в отечественной литературе [1-5].

История вопроса

Карбапенемы как антибактериальные препараты появились в клинической практике в середине 80-х годов. Первым представителем этой группы препаратов был имипенем/циластатин. Особенностью препарата был очень широкий спектр антибактериального действия. Вне спектра активности оказались сравнительно редко встречающиеся микроорганизмы, такие как Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium и некоторые коринебактерии. Многочисленные исследования микроорганизмов, выделенных у различных пациентов, не указывали на появление резистентности к препарату. Исключение составила только Pseudomonas aeruginosa: в медицинских центрах, где этот препарат применялся достаточно часто, было отмечено появление до 20% резистентных микроорганизмов.

В 90-х годах в клиническую практику был внедрен второй препарат группы карбапенемов — меропенем (в данной работе не рассматриваются карбапенемы, производимые в Японии, ввиду их отсутствия на мировом рынке). Было проведено сравнительное исследование активности этих препаратов in vitro [6]. Результаты подтвердили высокую эффективность карбапенемов в отношении микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы и другими механизмами резистентности, в отношении которых недостаточную эффективность демонстрировали цефалоспорины третьего поколения и комбинации b-лактамов с ингибитором b-лактамаз. Эти свойства позволяли рекомендовать карбапенемы для эмпирической монотерапии инфекций различной локализации в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Одновременно с этим при исследованиях in vitro были обнаружены некоторые различия в спектре антимикробной активности имипенема и меропенема (табл. 1). Была выявлена более высокая активность имипенема/циластатина в отношении грамположительных возбудителей и меропенема — в отношении грамотрицательных. Более частое появление судорог у пациентов с бактериальными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) послужило ограничением к применению имипенема/циластатина при патологии ЦНС вообще.

Таблица 1. Антимикробная активность (МПК90) имипенема/циластатина и меропенема (мг/л) в тношении наиболее важных возбудителей инфекций [6].

Микроорганизм (количество штаммов)	Меропенем	Имипенем
Грамположительные бактерии
S.aureus (3417)	0,25	0,13
S.epidermidis (1317)	4	1
S.pyogenes (392)	<0,06	<0,06
S.pneumoniae (755)	0,13	0,06
E.faecalis (1695)	8	2
Грамотрицательные бактерии
H.influenzae (1385)	0,13	4
N.meningitidis (98)	0,016	0,13
M.catarrhalis (212)	0,008	0,13
E.coli (3683)	<0,06	0,5
K.pneumoniae (1241)	0,06	1
C.frendii (656)	0,13	1
E.cloacae (1201)	0,25	2
S.marcescens (764)	0,25	2
P.mirabilis (1398)	0,13	4
P. vulgaris (377)	0,25	4
A.anitratus (584)	2	2
P.aeruginosa (3018)	4	>8
B.cepacia (166)	8	32
Анаэробы
B.fragilis (1686)	0,5	1
C.perfringens (391)	<0,06	0,25
C.difficile (230)	2	8
P.anaerobius (139)	1	0,5

Фармакодинамические исследования указали на необычайное сходство фармакокинетического профиля имипенема и меропенема [7]. Важным аргументом в пользу возможности их применения у пациентов с полиорганной недостаточностью было отсутствие кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Данные по динамике плазматических концентраций указали на необходимость повторного введения препаратов через 8 ч. Причем были определены особенности внутривенного введения препаратов. Для введения 1 г имипенема рекомендовалась инфузия продолжительностью 40 — 60 мин во избежание появления побочных проявлений в виде тошноты и рвоты. Введение 1 г меропенема может быть произведено в виде болюсной или кратковременной (20 — 30 мин) капельной инфузии. Имеется форма имипенема в дозе 500 мг для внутримышечного введения. Меропенем также может вводиться внутримышечно.

Абдоминальный сепсис

В клинической практике чрезвычайно широкий спектр антибактериальной активности карбапенемов прежде всего привлекателен для лечения хирургических пациентов с абдоминальным сепсисом. Лечение хирургической инфекции брюшной полости предполагает последовательное проведение трех этапов лечения.

Первый этап лечения предполагает проведение интенсивной предоперационной подготовки: восстановление водно-электролитного баланса, устранение волемических нарушений и одновременное с этим применение антимикробных препаратов. Причем антимикробные препараты должны быть эффективны в отношении как аэробной, так и анаэробной флоры. Это вытекает из современных представлений об этиологии перитонитов, наиболее частой причиной которых являются полимикробные ассоциации. Как правило, они включают грамотрицательные бактерии, анаэробы (бактероиды) и энтерококки. Спектр грамотрицательных бактерий представлен E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis [8]. Из анаэробной флоры наиболее часто обнаруживается Bacteroides fragilis, с которым связывают тяжелую деструкцию тканей и возможность развития бактериемии [9]. Энтерококки, особенно E.faecalis, часто выделяют из содержимого брюшной полости пациентов, хотя их роль в патогенезе перитонита окончательно не установлена, однако способность вызывать раневую инфекцию уже не вызывает сомнений [10]. И, наконец, ассоциации аэробной и анаэробной флоры обладают синергидным действием в патогенезе перитонита, причем наиболее часто наблюдаются ассоциации E.coli и B.fragilis [11].

Вторым этапом лечения абдоминального сепсиса является операция, направленная на устранение источника инфекции, лаваж и дренирование брюшной полости. Поддержание адекватного уровня антибиотика в крови в процессе проведения оперативного этапа лечения обеспечивает относительную безопасность самого хирургического вмешательства в отношении развития связанной с ним бактериемии.

На третьем этапе лечения антимикробные препараты играют важнейшую роль в эрадикации микроорганизмов из первичного очага, ограничения инвазии микробной флоры в окружающие органы и ткани, профилактики формирования абсцессов в брюшной полости и подкожной клетчатке. Важность сочетания адекватного хирургического лечения и эффективной антибактериальной терапии абдоминального сепсиса также не вызывает сомнений.

Последние двадцать лет стандартом антимикробной терапии являлась комбинация 2 — 3 антибактериальных препаратов. Обычно комбинировали аминогликозид (подавление грамотрицательной флоры), препарат с антианаэробным действием (метронидазол или клиндамицин) и пенициллин (подавления энтерококков). Антимикробный спектр карбапенемов позволил проводить эмпирическую монотерапию абдоминального сепсиса. Преимущества монотерапии многие авторы объясняют простотой применения антибактериального препарата, снижением опасности развития токсических явлений в результате взаимодействия каждого из антибактериальных препаратов с другими препаратами и между собой. Несколько исследований было посвящено сравнительной эффективности имипенема и меропенема в лечении хирургических инфекций брюшной полости [12-14]. В этих исследованиях сравнивали эффективность лечения абдоминального сепсиса одинаковыми дозировками карбапенемов: 3 или 1,5 г в сутки. Т.е. введение имипенема и меропенема производили в дозе 1 или 0,5 г каждые 8 ч (табл. 2). Необходимо отметить, что сравниваемые группы пациентов были адекватны по численности и демографическим признакам. Структура хирургической патологии в сравниваемых группах также не имела существенных различий. Полученные результаты эффективности имипенема и меропенема позволили авторам сделать заключение о равной эффективности препаратов в одинаковых дозах у пациентов с хирургической инфекцией органов брюшной полости.

Таблица 2. Клиническая и микробиологическая эффективность в прямых сравнительных исследованиях имипенема и меропенема у пациентов с тяжелыми инфекциями различной локализации

Препарат [литературный источник]	Суточная доза, г (разовая доза и кратность введения)	Число пациентов / клиническая эффективность, %	Число пациентов / бактериологическая эффективность, %
Абдоминальный сепсис
Имипенем [12]	3 (1 х 3 раза в день)	116 / 95	116 / 82
Меропенем [12]	3 (1 х 3 раза в день)	116 / 97	116 / 84
Имипенем [14]	3 (1 х 3 раза в день)	88 / 94	88 / 81
Меропенем [14]	3 (1 х 3 раза в день)	82 / 96	82 / 84
Имипенем [13]	1,5 (0,5 х 3 раза в день)	117 / 96	117 / 96
Меропенем [13]	1,5 (0,5 х 3 раза в день)	132 / 98	132 / 95
Имипенем [15]	1,5 (0,5 х 3 раза в день)	101 / 98	101 / 96
Меропенем [15]	3 (1 х 3 раза в день)	100 / 95	100 / 98
Имипенем [15а]	2 (0,5 х 4 раза в день)	64/94	64/93
Меропенем [15а]	1,5 (0,5 х 3 раза в день)	71/92	71/87
Нозокомиальные инфекции нижних дыхательных путей
Имипенем [18]	3 (1 х 3 раза в день)	44 / 75	25 / 84
Меропенем [18]	3 (1 х 3 раза в день)	36 / 75	21 / 81
Имипенем [19]	3 (1 х 3 раза в день)	42 / 76	29 / 76
Меропенем [19]	3 (1 х 3 раза в день)	37 / 89	25 / 76
Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей
Имипенем [22]	2 (0,5 х 4 раза)	126 / 95	126 / 91
Меропенем [22]	1,5 (0,5 х 3 раза)	123 / 98	123 / 94
Осложненные уроинфекции
Имипенем [24]	2 (0,5 х 4 раза)	119 / 90	119 / 83
Меропенем [24]	1,5 (0,5 х 3 раза)	116 / 90	116 / 87

В более позднем исследовании [15] проводили сравнительное исследование эффективности имипенема в дозе 1,5 г и меропенема в дозе 3 г в сутки. В этом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании у 201 пациента с диффузным и ограниченным перитонитом также не было выявлено достоверных различий клинической и микробиологической эффективности имипенема и меропенема. В другом исследовании у 161 больных с интраабдоминальными инфекциями показана одинаковая эффективность меропенема в суточной дозе 1,5 г и имипенема в суточной дозе 2 г [15а] (таблица 2). Эти исследования продемонстрировали также то, что, по-видимому, рекомендуемые и применяемые в настоящее время дозы препаратов имеют значительный «запас прочности» в отношении клинически значимой флоры.

Инфекции нижних дыхательных путей

Этиологической причиной внебольничных пневмоний во всем мире остается пневмококк. Несмотря на появление в литературе сведений о штаммах пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, сведения об обнаружении пневмококков, резистентных к пенициллину, на территории РФ очень ограниченны. По нашим собственным данным, такие штаммы встречаются крайне редко. Поэтому вопрос о применении карбапенемов при инфекциях нижних дыхательных путей является очень актуальным применительно к пациентам, переносящим нозокомиальные пневмонии.

Инфекции нижних дыхательных путей являются наиболее частым видом нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии [16], возникают примерно у 20% пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ) [17]. Этиологическая структура инфекций нижних дыхательных путей у пациентов, находящихся на ИВЛ, до настоящего времени остается недостаточно изученной. Во-первых, это связано с циклическим изменением флоры, контаминирующей верхние дыхательные пути на фоне проведения антибактериальной терапии. В этих случаях этиология инфекции будет связана с продолжительностью проведения ИВЛ, принятой в отделении тактикой антибактериальной терапии (в том числе местного применения антибиотиков — аминогликозидов) и временем забора материала для микробиологического исследования. Во-вторых, до недавнего времени отсутствовала однотипная методика забора материала для микробиологического исследования у пациентов с нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей и, следовательно, возникали проблемы клинической интерпретации полученных микробиологических данных. Применение методики бронхоальвеолярного лаважа с целью забора проб для микробиологического исследования позволило получить объективные данные по этиологии вентилятор-ассоциированных пневмоний и избегать контаминации взятого для посева образца (табл. 3). Как видно из таблицы, грамотрицательные бактерии наиболее часто были представлены ацинетобактериями, клебсиеллой и синегнойной палочкой. Среди грамположительных кокков доминировал стафилококк. Грибы составили только 3% микроорганизмов — возбудителей вентилятор-ассоциированной пневмонии.

Таблица 3. Этиология нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей [17]

Микроорганизм	Количество штаммов
Грамотрицательные бактерии	77
Acinetobacter spр.	32
Klebsiella pneumoniae	17
Pseudomonas aeruginosa	13
Proteus mirabilis	4
Escherichia coli	3
Neisseria spp.	2
Enterobacter cloacae	2
Pseudomonas putida	1
Citrobacter spp.	1
Haemophylus influenzae	1
Alcaligenes xiloxida	1
Грамположительные кокки	42
Staphylococcus aureus	32
Streptococcus viridans	5
Staphylococcus epidermidis	2
Streptococcus agalactiae	1
Corynebacterium spp.	1
Enterococcus faecium	1
Грибы	4
Candida spp.	4
Всего…	123

Микробиологические данные могут существенно влиять на антибактериальную терапию пневмонии [18]. Согласно данным, представленным в табл. 4, в общей клинической практике чаще применяют комбинированную антибактериальную терапию. При этом число пациентов, получавших аминогликозиды и противосинегнойные препараты, несколько увеличилось, а бета-лактамные антибиотики с ингибиторами бета-лактамазы, цефалоспорины и имидазолы — несколько снизилось. В то же время применение имипенема и ванкомицина возросло в 3 и 2,5 раза соответственно. Это вытекает из этиологической характеристики вентилятор-ассоциированных пневмоний и результатов исследования резистентности флоры конкретных пациентов. В табл. 2 представлены сводные сравнительные данные клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема у пациентов с нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей. Приведенные данные свидетельствуют об одинаковой клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема.

Таблица 4. Изменение тактики антибактериальной терапии (АБТ) после проведения бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и бактериологического исследования [17].

Тактика АБТ	До БАЛ (число пациентов)	После БАЛ (число пациентов)
Монотерапия	30	13
Комбинированная терапия	77	119
Аминогликозиды	29	36
Противосинегнойные препараты	34	40
b-лактамы с ингибиторами b-лактамаз	7	4
Цефалоспорины	38	27
Имидазол	23	19
Имипенем	21	63
Ванкомицин	32	86
Другие антибактериальные препараты	22	20

Инфекции кожи и мягких тканей

Инфекции мягких тканей могут быть самостоятельным видом инфекций или тяжелым осложнением лечения хирургических и травматологических пациентов. Тяжелым бактериальным инфекциям кожи и подкожной клетчатки посвящено большое количество исследований. Одним из наиболее частых видов инфекции является целлюлит. Наиболее частыми возбудителями целлюлита являются Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), реже — Staphylococcus aureus или ассоциация двух этих микробов. В особых условиях, вызванных ишемическим (гангрена) или метаболическим (диабет) поражением, возбудителями могут быть грамотрицательные бактерии (E.coli, P.aeruginosa). В случае некротизирующих подкожных инфекций, кроме Streptococcus pyogenes возбудителями могут быть аэробные грамотрицательные бактерии и анаэробные грамположительные кокки, а также бактероиды. Инфекции мягких тканей очень разнообразны по клиническим проявлениям, часто имеют полимикробный характер. Поэтому стандартом лечения до недавнего времени являлась комбинация двух или более антимикробных препаратов. Материалы по сравнительному исследованию эффективности имипенема и меропенема, к сожалению, представлены не так широко. В ранних исследованиях имипенема (1985 и 1988 гг.) была показана клиническая эффективность у 95% пациентов и микробиологическая эффективность — у 88% [20, 21]. При сравнительном исследовании имипенема (2 г/сут) и меропенема (1,5 г/сут) в 1995 г. [22] у 249 не выявляется различий в клинической и микробиологической эффективности препаратов (табл. 2). В конце курса применения карбапенемов у 19 (8%) пациентов из 249 выявлена микробиологическая неэффективность. Однако из них только у 9 пациентов (у 3, получавших меропенем, и 6, получавших имипенем) был отмечен неудовлетворительный клинический эффект. Все они имели глубокие абсцессы, причем в процессе проведения испытания препаратов у 8 пациентов эти абсцессы были вскрыты. У 3 пациентов (2 получали меропенем и 1 — имипенем), несмотря на наличие в ране возбудителя, после окончания курса препарата состояние постепенно улучшалось без дополнительного применения антибиотиков или хирургической обработки раны. У 6 пациентов (у 2, получавших меропенем, и 4, получавших имипенем) возникла необходимость продолжения антибактериальной терапии, причем у большинства с переходом на фторхинолоны. Количество побочных явлений при применении карбапенемов в сравниваемых группах статистически не различалось ни по частоте возникновения, ни по тяжести проявления. Таким образом, это исследование подтвердило одинаковую эффективность имипенема и меропенема у пациентов с тяжелыми инфекциями мягких тканей.

Осложненные уроинфекции

Осложненные уроинфекции возникают на фоне имеющихся предрасполагающих факторов (обструкции и стриктуры уретры, мочекаменная болезнь, гипертрофия простаты) в результате медицинских манипуляций (катетеризация) или механических повреждений (травмы). Обычно лечение осложненных уроинфекций начинают с парентерального применения антибиотиков широкого спектра, которые преимущественно выводятся почками. Этим достигаются высокие концентрации препарата в моче. Кроме того, вовлечение в воспалительный процесс паренхимы почки требует высокой концентрации антибактериальных препаратов не только в моче, но и в тканях почки, что невозможно при применении уросептиков.

Ранее уже была показана высокая эффективность имипенема у пациентов с осложненными уроинфекциями [23]. Поэтому после появления в клинической практике меропенема целью последующего проспективного многоцентрового исследования было сравнение эффективности имипенема и меропенема у данной категории пациентов. Всего в исследовании участвовало 235 пациентов, они были рандомизированы на две группы, которые не отличались по демографическим данным, тяжести состояния на момент включения в исследование, продолжительности инфекции до начала лечения и нозологической структуре урологической патологии. Как видно из данных, представленных в табл. 2, достоверных различий в клинической и бактериологической эффективности препаратов не обнаружено. Необходимо отметить, что при поступлении в стационар наиболее частыми диагнозами были инфекции мочеполового тракта (74% в группе пациентов, получавших меропенем, и 78% среди получавших имипенем) и пиелонефрит (13 и 15% соответственно). В отдаленные сроки после окончания лечения карбапенемами (более 3 нед) удовлетворительный клинический эффект лечения был выявлен у 87% пациентов, получавших меропенем, и у 83% пациентов, получавших имипенем. В те же сроки бактериологический эффект был отмечен у 79% пациентов, получавших меропенем, и 70%, получавших имипенем (достоверных различий не обнаружено). Причем удовлетворительный клинический и бактериологический эффект был отмечен как у пациентов обеих групп в целом, так и в отношении отдельных видов инфекции. Микрофлора пациентов с неудовлетворительным клиническим или бактериологическим результатом лечения была исследована на чувствительность к карбапенемам. Выявлено, что в изолятах от пациентов, получавших имипенем, 98% штаммов были чувствительны к обоим карбапенемам. Штаммы от больных, получавших меропенем, в 98% случаев были чувствительными к меропенему и в 100% — к имипенему. Эти данные свидетельствуют о том, что выявленная клиническая неэффективность у части пациентов не была связана с недостаточной чувствительностью микрофлоры к карбапенемам. В целом проведенное исследование показало высокую эффективность лечения осложненных уроинфекций карбапенемами и отсутствие различий в клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема.

Заключение

Критический анализ литературных данных указывает на очень высокую эффективность карбапенемов у пациентов с осложненными инфекциями различной локализации и этиологии. Проведенные исследования не позволяют выделить преимущества какого-либо из карбапенемов. Поэтому выбор того или иного препарата является в значительной мере субъективным. Тем не менее данные, полученные с использованием методов доказательной медицины, свидетельствуют об отсутствии различий в эффективности имипенема и меропенема у пациентов с абдоминальным сепсисом, нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей, тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей, осложненными уроинфекциями.

В связи с этим необходимо остановиться на тактике применения карбапенемов в клинической практике. Высокая эффективность в отношении широкого спектра микроорганизмов, в том числе возбудителей нозокомиальных инфекций, диктует необходимость более широкого применения карбапенемов. Это особенно важно в случаях развития тяжелого или критического состояния в результате инфекций с неустановленной этиологией. Применение карбапенемов является актуальным при подозрении на полимикробную инфекцию. Эффективное подавление тяжелой инфекции, особенно в случаях, не связанных с необходимостью экстренного хирургического лечения, иногда остается единственным шансом на спасение жизни больного.

Высокая стоимость карбапенемов существенно ограничивает их применение. Несмотря на наличие исследований, указывающих на преимущества раннего применения карбапенемов по сравнению с комбинированной терапией в случаях тяжелых инфекций по критерию стоимость/эффективность, до настоящего времени эти данные остаются невостребованными. Чрезвычайно низкий уровень материального обеспечения здравоохранения не дает возможности закупать препараты этой группы в достаточном количестве.

Существенную роль в снижении затрат на применение карбапенемов может обеспечить переход на форму препарата для внутримышечного введения. Применение карбапенемов в виде внутривенной инфузии, как правило, сопровождается быстрым подавлением инфекции. Последующий переход на внутримышечную форму препарата может быть осуществлен после восстановления центрального и периферического кровообращения, так как только в этих условиях можно рассчитывать на создание адекватной концентрации препарата в крови после внутримышечного введения. Экономический эффект перехода на внутримышечное введение препарата заключается в снижении затрат, связанных непосредственно с приобретением антибиотика (примерно в 1,5 — 2 раза). К сожалению, внутримышечное введение препаратов допустимо только при нетяжелых инфекциях.

Несмотря на перечисленные проблемы, перспективы применения карбапенемов следует считать благоприятными. Во-первых, это связано с исключительной клинической эффективностью этой группы антибактериальных препаратов. Во-вторых, общие демографические тенденции (увеличение удельного веса лиц пожилого и старческого возраста), повышение хирургической активности в сердечно-сосудистой и ортопедической хирургии, расширение возможностей интенсивной терапии неразрывно связаны с возрастающей актуальностью нозокомиальной инфекции и необходимостью применения антибиотиков, и особенно карбапенемов. В-третьих, упрощение и удешевление применения карбапенемов (формы для внутримышечного введения), появление в обозримом будущем препаратов для перорального применения сделают их еще более доступными.

Литература:

1. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Меропенем — новый бета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Вестник интенсивной терапии. Меронем. Приложение.1997; 1-9.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и др. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения. Вестник интенсивной терапии. Меропенем. Приложение.1997; 10-6.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У., Розенсон О..Л. Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х гг. Клин. фармакол. и терапия 1997; 6(4):59-63.
4. Белобородов В.Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов. Клин. фармакол. и терапия. 1998; 7(2):13-6.
5. Зайцев А.А., Карпов О.И. Итоги 15-летнего опыта применения карбапенемов. Клиническая фармакология и терапия. 1999; 8(2):61-4.
6. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics of meropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, Voltura DE et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis. Ann Surg 1991; 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE et al. The bacteriology of gangrenous and perforated appendicitis revisited. Ann Surg 1990; 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger EP et al. Pathogenicity of the Enterococcus in surgical infections. Ann Surg 1990; 212: 155-9.
11. Hopkins JA, Lee JC, Wilson SE. Susceptibility of intra-abdominal isolates at operation: a predictor of postoperative infection. Am Surg 1993; 59: 791-6.
12. Sartoretti C, Attinger B, Schilling J et al. Meropenem versus imipenem in the treatment of abdominal infections. Abstract N 1583, 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington DC, 1992.
13. Swedish Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin for treatment of intra-abdominal infection. Abstract N 726, 6th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Seville, Spain, 1993.
14. Geroulanos SJ and the Meropenem Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra-abdominal infections requiring surgery. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli A, Meli ZE, Mazzocchi P et al. Imipenem/cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intra-abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997; 29:503-8.
16. (a). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A, et al. Meropenem (1,5 g/day) is as effective as imipenem/cilastatin (2 g/day) for the treatment of moderately severery intra-abdominal infections. Jnt J Antimicrob Ag 1999; 11(1): 107-13.
17. Vincent JL, Binari DJ, Suter PM et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care in Europe. Results of the European prevalence of infection in intensive care (EPIC) study. JAMA; 1995; 274(8): 639-44.
18. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impact of BAL data in the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1997; 111(3): 677-85.
19. Lode H, Hamacher J, Eller J, Schaberg T. Changing role of carbapenems in the treatment of lover respiratory tract infections. Scand J Infect Dis Suppl 1995; 96: 17-23.
20. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective , randomized, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1997; 16(11): 789-96.
21. Marier RL. Role imipenem/cilastatin in the treatment of soft tissue infections. Am J Med. 1985; 79: 140-4.
22. Gould IM, Hudson M, Morris J et al. Imipenem versus standard therapy in the treatment of serious soft tissues infections. Drug Exp Clin Res 1988; 14: 555-8.
23. Nicholls RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment hospitalized patients with skin and soft tissue infections. Southern Med J 1995; 88 (4): 392-404.
24. Yoshida K, Kobayashi N, Tohsaka A et al. Efficacy of sodium imipenem/cilastatin on patients with complicated urinary tract infections follow the failure of prior antimicrobial agents. Hinyokika 1992; 38: 495-9.
25. Cox CE, Holloway WJ, Geckler RW. A multicenter comparative study of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections in hospitalized patients. Clin Infect Dis 1995; 21 (1): 86-92.

В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва