Противовирусные препараты для преодоления COVID-19… и следующей пандемии

Противовирусные препараты для преодоления COVID-19… и следующей пандемии

Несмотря на тревожные предупреждения, запасов лекарств для борьбы с вирусными пандемиями катастрофически не хватает. Могут ли производители лекарств наконец-то поступить правильно?

2003 год был зловещим в плане возникающих инфекционных заболеваний. В Гонконге и Нидерландах пара смертельных штаммов гриппа перешла от птиц к людям. Новый коронавирус распространялся по всему миру, вызывая загадочное заболевание, которое ныне известно как тяжелый острый респираторный синдром (SARS) или атипичная пневмония. Многие эксперты опасались, что они наблюдают за началом глобальной пандемии.

К счастью, худший сценарий так и не реализовался. Но Роберт Вебстер, ведущий специалист по птичьему гриппу, призвал ученых и политиков подготовиться к следующей вспышке. Одна из его основных рекомендаций: разработать лекарства, нацеленные на широкий спектр вирусных патогенов, и запастись ими.

Исследователи в области лекарственных средств не прислушались к его призыву. После того, как угроза атипичной пневмонии стихла, заинтересованность пропала — и мир поплатился за это. «Научному сообществу действительно следовало разработать универсальные антивирусные препараты в отношении атипичной пневмонии, — говорит Вебстер, в настоящее время почетный член Детской научно-исследовательской больницы Сент-Джуд в Мемфисе, штат Теннесси. — Тогда у нас было бы что-то в запасе при появлении COVID-19, вызванного SARS-CoV-2 — близкого родственника вируса, вызывающего атипичную пневмонию».

Другое предупреждение было в 2012 году, когда ближневосточный респираторный синдром (MERS), вызванный другим родственным вирусом SARS-CoV-2, начал распространяться среди небольшой группы стран. Тем не менее, полки с лекарствами остались в основном пустыми — факт, который Джей Брэднер, президент Института медико-биологических исследований Novartis в Кембридже, штат Массачусетс, считает прискорбным.

«Позор нам, — говорит он о фармацевтической промышленности. — Мы могли бы быть лучше подготовлены».

Помимо одного успешно зарегистрированного ремдесивира, изначально разработанного для лечения гепатита С и лихорадки Эбола, практически не было сильных противовирусных препаратов, которые можно было бы быстро протестировать и использовать против SARS-CoV-2. Исследователи сетуют на то, что больше вариантов нет. «Нам нужен арсенал», — говорит Кара Картер, руководитель отдела биологических открытий биотехнологической компании Dewpoint Therapeutics в Бостоне, штат Массачусетс, и президент Международного общества противовирусных исследований.

На горизонте виднеются новые инициативы по созданию этого арсенала. Национальный институт здравоохранения США (HIN), например, планирует крупную программу по разработке терапевтических средств против различных вариантов атипичной пневмонии (вызванной SARS-CoV-2) и других вирусов, обладающих пандемическим потенциалом. Новая поддерживаемая промышленностью коалиция ставит своей целью борьбу с вирусами гриппа и коронавирусами. Несколько групп ученых надеются создать противовирусные препараты для более отдаленных патогенов, представляющих пандемический риск.

Эти проекты не начнутся с нуля. В прошлом году мы стали свидетелями обнаружения лекарственных средств, ориентированных на SARS-CoV-2. Но с учетом того, что исторически фармацевтическая промышленность сосредоточена лишь на нескольких конкретных вирусах (в основном это ВИЧ и вирус гепатита С), поиск препаратов для борьбы с известными и потенциальными угрозами остается очень актуальным.

«Нужно проделать большую работу», — говорит Нэт Мурман, вирусолог из университета Северной Каролины в Чэпел Хилл. Но какой выбор есть у научного сообщества? «Мы не хотим повторения еще одного такого же года, каким был 2020, — говорит Мурман, — и этого не случится, если мы будем делать всю работу заранее».

Готовность к работе
Ремдесивир появился благодаря разумной дальновидности исследователей, принимавших участие в работе Центра по разработке противовирусных препаратов (ЦРПП) — проекта, поддерживаемого NIH и запущенного семь лет назад. Его целью является проверка существующих лекарств на предмет ингибирования вирусов гриппа, коронавирусов, α-вирусов (таких, как вирус Чикунгунья) и флавивирусов (патогенов, вызывающих в том числе лихорадки Денге и Зика). В 2017 году члены ЦРПП продемонстрировали антикоронавирусный потенциал ремдесивира в моделях на животных. Примерно в то же время испытания, проведенные в период двух вспышек лихорадки Эбола в Африке, показали, что препарат безопасен для людей.

Итак, когда наступила эпоха COVID-19, ремдесивир был фактически готов к работе. Он мог бы быстро пройти испытания на людях для использовании в отношении нового коронавируса. В большом плацебо-контролируемом испытании, проведенном в течение трех месяцев в начале 2020 года, врачи продемонстрировали, что препарат ускоряет выздоровление людей, госпитализированных с COVID-19. Но эффективность ремдесивира еще только предстоит доказать. Некоторые клинические исследования не подтвердили, что он приносит пациентам какую-либо пользу. Сам препарат дорогой, трудно производимый и предназначен для внутривенного введения в условиях больницы — все это нежелательные атрибуты в разгар пандемии.

Некоторые из этих проблем можно было бы решить с помощью другого противовирусного препарата, который сейчас близится к утверждению. Молнупиравир — более легкий в синтезе препарат для орального применения, который, как выяснилось, сокращает продолжительность периода контагиозности у людей с симптомами COVID-19. В настоящее время клиническое испытание находится уже на заключительной стадии.

Этот препарат также впервые был изучен еще до пандемии учеными из группы ЦРПП, которые выявили перспективные зацепки против α-вирусов и флавивирусов. По словам лидера ЦРПП Ричарда Уитли, специалиста по педиатрическим инфекционным заболеваниям из университета Алабамы в Бирмингеме, все эти потенциальные лекарства функционируют как искусственные генетические строительные блоки, которые повышают способность вирусов к точному копированию своих геномов. Вместо того, чтобы вставлять правильные фрагменты РНК во время репликации, вирусный фермент, называемый полимеразой, обманом вводит производные лекарств. Человеческая полимераза, однако, не подвергается воздействию, поэтому поражаются только вирусы. (Аналогичные препараты используются для лечения гепатита В, ВИЧ и некоторых других вирусов).

Поскольку вирусы в целом плохо поддаются улавливанию генетических ошибок, такие виды терапии (называемые нуклеозидными аналогами) часто работают в разных вирусных семействах. Антивирусные препараты, которые напрямую связывают ферменты и блокируют их функцию (то есть подавляющее большинство противовирусных препаратов) обычно не обладают такой широкой активностью. В принципе, ученые могли бы разработать препараты, которые работают во отношении многих вирусов, если бы преследовали наиболее консервативные участки целевых белков, как говорит Джаспер Фук-Ву Чан, начинающий исследователь инфекционных болезней из университета Гонконга. Но, как добавляет он, традиционно всегда было так: «одна ошибка — один препарат».

Эта философия хорошо послужила отрасли, когда речь заходила о создании новых лекарств от ВИЧ или гепатита С. «Но она оказалась неэффективной с точки зрения быстрого реагирования на эпидемии или пандемии», — говорит Чан.

Коварные мишени
Во многих отношениях узкая активность существующих антивирусных препаратов сводится к природе самих вирусов. Другие виды патогенов — бактерии, грибы, паразиты — легче ограничивать, так как их свойства обеспечивают обилие мишеней для лекарственной активности. Подумайте о пенициллине, который блокирует синтез клеток. Или об азольных противогрибковых препаратах, которые разрушают клеточную мембрану.

Вирусы с их компактными геномами и отсутствием клеточной анатомии предлагают гораздо меньше лекарственных мишеней. Добавьте к этому высокую скорость репликации — например, считается, что типичный SARS-CoV-2 производит более миллиона вирионов в день, — в сочетании с присущими ей генетическими мутациями, и неудивительно, что большинство существующих антивирусных препаратов оказались бесполезными в отношении COVID-19.

Пластичность вирусов означает, что препарат, обладающий активностью в отношении, скажем, вируса герпеса, вряд ли будет активен в отношении коронавируса. Алехандро Чавес, биоинженер и исследователь противовирусных препаратов в Медицинском центре Ирвинга Колумбийского университета в Нью-Йорке, таким образом, сомневается, что кто-то найдет «божественный ингибитор, который, по сути, все заблокирует».

«То, что мы надеемся найти, — говорит он, — это ингибиторы, которые работают, если повезет, в отношении целого семейства». Это будет лучшим вариантом пан-ингибиторов коронавируса. Но более разумной целью могла бы стать разработка препарата для подмножества коронавирусов, таких как α-коронавирусы, которые в настоящее время вызывают несмертельные инфекции у человека, и иметь другой препарат для β- коронавирусов — группы, ответственной за SARS, MERS и COVID-19.

Как только вирусная линия идентифицирована, «применяются те же принципы разработки лекарств», — говорит Марникс Ван Лок, глава подразделения глобального общественного здравоохранения компании Johnson & Johnson в г. Бирсе (Бельгия). Как он объясняет, исследователям необходимо найти «карманы для лекарств» на поверхности незаменимых ферментов, которые сохраняются между родственными вирусами и могут быть использованы для создания активных молекул.

По крайней мере, это так, если лекарство направлено на сам вирус. Вместо этого некоторые исследователи лекарств стремятся вмешаться в работу человеческих механизмов, которые множество вирусов используют в своих целях. Джеффри Гленн, например, разрабатывает препарат, который блокирует жиро-регулирующий фермент, используемый многими вирусами для проникновения в клетки и репликации. «Ингибируя этот фермент, вы лишаете вирус доступа к функции носителя, от которого он зависит», — говорит Гленн, гастроэнтеролог и молекулярный вирусолог Школы медицины Стэнфордского университета в Калифорнии.

Другую направленную противовирусную стратегию предложили два бывших преподавателя Гленна — Нам-Джун Чо, специалист по материалам из Наньянгского технологического университета в Сингапуре, и Джошуа Джекман, инженер-химик из университета Сунгкьюнкван в Сеуле. Они разработали небольшие пептидные препараты, которые создают отверстия в липидной оболочке, существующей вокруг оболочки вирусов. Эти липиды поступают с мембранной поверхности человеческих клеток. Но пептиды проникают только в липиды, которые обволакивают вирусы, а не в клетки, из-за различий в размерах мембранной структуры и степени ее сгибания

Чу описывает липидную оболочку как «общий знаменатель» всех оболочечных вирусов: группа включает в себя флавивирусы, α-вирусы, коронавирусы, филовирусы, ретровирусы и многие другие. Никакой другой общей характеристики для всех этих вирусов в широком смысле не существует, и именно поэтому он считает, что антивирусы, нацеленные на хозяев, могут иметь больший потенциал в качестве инструментов для обеспечения готовности к пандемии.

Биология человека также предлагает гораздо больше потенциально пригодных к лекарственным препаратам мишеней, нежели вирусы. Кроме того, вирусы в меньшей степени способны развивать устойчивость к антивирусным препаратам, направленным против хозяев. Например, вирусному белку может потребоваться всего лишь мутация или две, чтобы помешать связыванию лекарств, в то время как терапия, направленная на носителя, может заставить вирус использовать совершенно другие клеточные процессы.

Некоторые ученые опасаются, что вмешательство в молекулярные механизмы человека может привести к нежелательным побочным эффектам, но Ширит Эйнав, вирусолог и специалист по инфекционным заболеваниям из Стэнфордского университета, считает, что эти опасения по поводу токсичности чрезмерны. «Мы лечим каждую следующую болезнь, нацеливаясь на функцию хозяина, — говорит она, — а фармацевтическим компаниям удается находить молекулы и дозы, которые люди могут переносить. Так почему же антивирусные препараты должны быть другими? Более того, лечение острых инфекций требует всего нескольких дней терапии, а не месяцев или лет, как для хронических заболеваний, что также помогает снизить токсичность».

наилучшую страховку от будущих вирусных угроз. Однако какие бы стратегии ни применяли ученые, эксперты согласны с тем, что любое лекарство, предназначенное для обеспечения готовности к пандемии, должно, как минимум, полностью тестироваться на животных моделях и проходить некоторые испытания на здоровых добровольцах. «Когда наступит пандемия, мы сможем быстро применить их в лучшем диапазоне дозировок для людей», — говорит химик Келли Чибале, глава Центра по обнаружению и разработке лекарств Кейптаунского университета ЮАР.

Цель заключается в том, чтобы утвердить и распространить такой препарат в критической ситуации, когда другие виды лекарств быстрого реагирования (такие как вакцины или лечение антителами) будут пока недоступны.

Разработчики лекарств взяли на себя часть этой передовой работы после появления атипичной пневмонии. Например, в лаборатории компании Pfizer La Jolla в Калифорнии ученые отреагировали на вспышку заболевания в 2003 году, разработав молекулу, ингибирующую белок, являющийся неотъемлемой частью репликации коронавируса — фермент, известный как главная протеаза (Mpro), который измельчает длинные цепочки вирусных белков на их функциональные части.

«Около шести месяцев это была очень напряженная работа», — говорит химик Роб Кания, возглавлявший проект Pfizer по борьбе с атипичной пневмонией. Но случаи инфекции вскоре прекратились, и после того, как в 2004 году были зарегистрированы последние случаи атипичной пневмонии, компания Pfizer и другие компании, работающие над лекарствами, отказались от своих программ. Просто не было будущего рынка для терапии. Как отмечает вирусолог Тимоти Шихан, ранее работавший в фармацевтике, трудно убедить компанию сделать лекарство против болезни, которой не существует.

Команда Каниа никогда не имела возможности полностью оптимизировать свой ведущий препарат для клинического применения, не говоря уже о том, чтобы протестировать его на мышах или людях. Поэтому, когда появился SARS-CoV-2, и геномные анализы показали, что белок Mpro вируса практически идентичен оригинальному патогену SARS, все еще оставалось много химических тонкостей. К тому времени, когда препарат в несколько иной форме был готов к тестированию на людях, первая волна пандемии уже утихла, и от инфекции во всем мире умер почти миллион человек.

Этот препарат под названием PF-07304814 поступил на тестирование в сентябре прошлого года в качестве внутривенно вводимого средства. Тем не менее, исследования можно было продолжить, — по крайней мере, компания Pfizer не начинала с нуля, — как говорит Шарлотта Аллертон, начальник отдела разработки лекарственных средств компании. Хотя другие работают над тем, чтобы заблокировать ту же самую мишень, сегодня компания Pfizer является единственным производителем лекарств с экспериментальным ингибитором белка Mpro, и испытания уже идут на людях. Таких ингибиторов на самом деле два: кроме переработанного препарата против SARS, компания Pfizer начала в прошлом месяце испытания другого перорального средства, PF-07321332.

«Рада ли я, что мы были в состоянии двигаться быстро, и что предварительная работа уже сделана? Да, — говорит Аллертон. — Хотела бы я, чтобы мы продвинулись еще дальше и смогли быстрее предложить варианты лечения? Абсолютно».

Тревожный звоночек
Компании, которые не делали такую же «грязную» работу, теперь обещают, что больше не останутся в стороне. Пандемия стала «тревожным звонком», как говорит Джон Янг, руководитель глобального отдела инфекционных заболеваний фармацевтической компании Roche в Базеле (Швейцария). «Это всего лишь вопрос времени, — говорит он, — и мы должны подготовиться в индустриальном масштабе».

С этой целью лидеры COVID R&D (альянса исследований и разработок из более 20 научных и венчурных компаний, которые объединились в прошлом году для совместной борьбы с SARS-CoV-2) в настоящее время запускают параллельный проект, направленный на создание антивирусных препаратов широкого спектра действия в отношении коронавирусов и вирусов гриппа. По словам Эллиотта Леви, руководителя отдела исследований и развития стратегии и операций компании Amgen в Туазанд-Окс, Калифорния, который возглавляет эту работу, группа планирует продвинуть около 25 антивирусных препаратов в исследования первой фазы на людях и построить инфраструктуру для клинических испытаний, необходимую для параллельного тестирования, когда следующий смертоносный вирус нанесет удар.

У правительства США похожие амбиции. Антивирусы для коронавирусов — это «задача номер один», как говорит директор NIH Фрэнсис Коллинз. Он рассказал журналу «Nature», что инициатива «безусловно, была направлена на то, чтобы затронуть и другие семейства вирусов, если есть подходящие средства».

Дополнительные усилия прилагаются в рамках пятилетнего проекта Corona Accelerated R&D в Европе стоимостью 75,8 млн евро (90,1 млн долларов США). Он направлен на поиск лекарственных средств как от COVID-19, так и от проявлений будущих вспышек коронавирусных инфекций. Мурман и другие исследователи посредством кампанию по ускоренной разработке противовирусных препаратов также надеются собрать 500 миллионов долларов США от правительств, промышленных спонсоров и фондов для разработки противовирусных препаратов широкого действия и прямого спектра.

Тем временем, некоторые крупные фармацевтические компании наращивают свои внутренние усилия. Novartis, например, сейчас оптимизирует ингибиторы фермента белка Mpro панкоронавируса. По словам Джона Талларико, руководителя отдела химической биологии и терапии компании Novartis, до клинических испытаний на людях остался как минимум год, и в этот время СOVID-19 может находиться под контролем. Тем не менее, по его словам, компания Novartis намерена продвигать эту программу дальше.

Но, по словам Леви, «уровень инвестиций со стороны промышленности сегодня не соразмерен угрозе»; именно поэтому он надеется собрать около 1 млрд долларов только у фармацевтических компаний для обеспечения готовности к пандемии спин-офф предприятия Альянс COVID R&D. По его словам, дополнительные средства могут также поступить от некоммерческих организаций и других заинтересованных сторон.

Энди Пламп, президент по исследованиям и разработкам компании Takeda Pharmaceutical в Кембридже, штат Массачусетс, один из лидеров альянса, оптимистично оценивает шансы программы на успех. «Сейчас на это направлено много сил, потому что SARS-CoV-2 распространяется стремительно», — говорит Пламп. Но он не хочет, чтобы вновь возникла апатия, как это было после SARS и MERS. «Нам нужно сосредоточиться на этом прямо сейчас».

Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины

Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML тэги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>