Несмотря на наличие в арсенале врачей большого количества высокоэффективных антибактериальных препаратов, борьба с инфекциями в настоящее время представляет большие трудности. Это, в первую очередь, связано с широким распространением резистентных форм микроорганизмов, снижающих эффективность антибактериальных препаратов.
Развитие приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам может осуществляться различными механизмами: изменением проницаемости клеточной стенки бактерий для препаратов; изменением места действия лекарственных средств в микробной клетке; активным выведением антибиотика из микробной клетки; продукцией ферментов, таких как b-лактамазы, которые гидролизуют антибиотик и тем самым его инактивируют.
Последний механизм резистентности является самым частым для b-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).
Существует несколько способов борьбы с резистентностью бактерий, обусловленной продукцией b-лактамаз. Наиболее эффективным считается комбинирование b-лактамных антибиотиков с различными ингибиторами b-лактамаз, среди которых широкое клиническое применение получили клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Имея b-лактамную структуру, последние необратимо связывают b-лактамазы и выводят их из строя (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении b-лактамного антибиотика и ингибиторов b-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза [1].
Лекарственные препараты, в которых соединены антибиотики и ингибиторы b-лактамаз, получили название комбинированных (или защищенных) b-лактамов. Ингибиторы b-лактамаз могут работать только в присутствии b-лактамаз, поэтому они не могут повлиять на резистентность бактерий, связанную с другими причинами (как в случае с резистентностью стафилококков к метициллину), и не изменяют чувствительности природнорезистентных микроорганизмов.
В клинической практике применяются три ингибитора b-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота является одним из наиболее активных ингибиторов b-лактамаз II — V классов (по классификации Richmond, Sykes); ферменты I класса, как правило, не чувствительны к ингибитору. В настоящее время известны два защищенных препарата пенициллинов с клавулановой кислотой — амоксициллин/клавулановая кислота и тикарциллин/клавулановая кислота. Оба препарата достаточно долго применяются в медицинской практике, и накоплен большой клинический опыт их использования. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой зарекомендовала себя как высокоэффективный и надежный препарат при лечении различных внебольничных инфекций дыхательных путей — пневмонии, бронхитов, среднего отита, синусита. В стандартах антибактериальной терапии разных стран амоксициллин/клавулановая кислота обычно рекомендуется в качестве средства 1-го ряда при лечении этих инфекций. Подробнее с этим препаратом можно ознакомиться в обзорах [2, 3, 4]. Менее известен в нашей стране другой комбинированный препарат — тикарциллин/клавулановая кислота (Тиментин), разработанный фирмой “SmithKline Beecham” и широко применяющийся за рубежом при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации.
Антимикробная активность
Тикарциллин/клавулановая кислота (ТИК/КК) обладает широким спектром антимикробного действия, соответствующим тикарциллину в отношении чувствительных штаммов бактерий. Последний относится к карбоксипенициллинам — полусинтетическим пенициллинам широкого спектра действия с антипсевдомонадной активностью; в эту группу также входит карбенициллин. Природная активность тикарциллина превосходит карбенициллин в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa. Наблюдается полная перекрестная резистентность между тикарциллином и карбенициллином.
Карбоксипенициллины гидролизуются b-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков. Клавулановая кислота является эффективным ингибитором стафилококковых b-лактамаз, хромосомных b-лактамаз грамотрицательных бактерий класса А (продуценты — E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Citrobacter diversus), плазмидных b-лактамаз широкого и расширенного спектра (продуценты — Klebsiella spp., P. vulgaris и др.). Штаммы бактерий, продуцирующие хромосомные b-лактамазы класса С (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, P. rettgeri, Citrobacter freundii) менее чувствительны к клавулановой кислоте [5].
Штаммы микроорганизмов, продуцирующие b-лактамазы и устойчивые к тикарциллину, проявляют высокую чувствительность к ТИК/КК. Спектр антимикробной активности препарата представлен в табл. 1. ТИК/КК обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных. Исследования in vitro показали, что клавулановая кислота повышает активность тикарциллина в отношении большинства продуцирующих b-лактамазы штаммов микробов, включая стафилококки и грамотрицательные бактерии, за исключением P.aeruginosa [6].
Таблица 1. Чувствительность микроорганизмов к ТИК/КК
| Высокочувствительные микроорганизмы | Умеренночувствительные микроорганизмы | Слабочувствительные или резистентные микроорганизмы | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Грамположительные | |||||
| Staphylococcus aureus MS Staphylococcus spp. MS Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae |
Enterococcus faecalis | Staphylococcus aureus MR Staphylococcus spp. MR Enterococcus faecium |
|||
| Грамотрицательные | |||||
| Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Escherichia coli Proteus mirabilis Salmonella spp. Shigella spp. |
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. Stenotrophomonas maltophilia |
||||
| Enterobacter spp.1 Citrobacter spp. Serratia spp. Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. |
Klebsiella pneumoniae1 Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia |
||||
| Анаэробные | |||||
| Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Peptostreptococcus spp. Fusobacterium spp. P.oralis Clostridium perfringens Clostridium spp. |
Clostridium difficile | ||||
| 1 Уровень чувствительности этих микроорганизмов может существенно варьировать в разных стационарах. MS — метициллинчувствительные штаммы. MR — метициллинрезистентные штаммы. |
|||||
Наибольшее клиническое значение имеет наличие у ТИК/КК высокой активности в отношении наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций — метициллинчувствительных стафилококков, кишечной палочки, протея, энтеробактера, псевдомонад, а также всех значимых анаэробов. Препарат проявляет хорошую активность в отношении Stenotrophomonas maltophilia — микроорганизма, который в последние годы стали чаще выделять в отделениях интенсивной терапии и который устойчив к большинству антибиотиков, в том числе карбапенемам. В исследовании in vitro, проведенном на большом клиническом материале [7], было установлено, что ТИК/КК обладает наиболее выраженной активностью в отношении S.maltophilia среди всех тестированных антибиотиков (91% чувствительных штаммов). В этом же исследовании показано, что к ТИК/КК сохраняют чувствительность большинство штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных у больных в отеделениях реанимации, за исключением Serratia spp. и Acinetobacter spp.; по этому показателю ТИК/КК не уступал препаратам сравнения — имипенему, цефтазидиму, ципрофлоксацину и амикацину.
Важной с практической точки зрения является высокая активность ТИК/КК в отношении анаэробных микроорганизмов, которая не уступает метронидазолу и хлорамфениколу и превосходит клиндамицин, бензилпенициллин, доксициклин, эритромицин, цефотетан [8]. Среди Bacteroides fragilis выявляется не более 1% штаммов, устойчивых к ТИК/КК [3].
Комбинированный препарат тикарциллина с клавулановой кислотой проявляет синергидный эффект с аминогликозидами в отношении множественнорезистентных штаммов P. aeruginosa, E. cloaceae, C. freundii, S. marcescens, P. vulgaris, K. pneumoniae.
Клиническое применение
Показанием для назначения ТИК/КК являются серьезные инфекции в стационаре у взрослых и детей (табл. 2). Клиническая эффективность препарата показана при лечении различных инфекций — нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных, гинекологических, сепсиса, у нейтропенических больных. С практической точки зрения, необходимо определить наиболее значимое применение ТИК/КК в качестве средства 1-го ряда или начальной эмпирической терапии, т.е. при неустановленном возбудителе заболевания.
Таблица 2. Область клинического применения ТИК/КК у взрослых и детей в стационаре
| ТИК/КК в качестве средства 1-го ряда | ТИК/КК в качестве альтернативного средства |
|---|---|
| Эмпирическая терапия | |
| Интраабдоминальные инфекции: * перитонит * абсцесс печени * абсцесс поджелудочной железы * панкреонекроз * надпеченочный абсцесс * гнойный холангит Гинекологические инфекции: * эндометрит * сальпингоофарит * септический аборт Инфекции нижних дыхательных путей: * аспирационная пневмония * абсцедирующая пневмония * эмпиема плевры * респиратор-ассоциированная пневмония (+ аминогликозид) Инфекции кожи и мягких тканей: * посттравматическая или послеоперационная раневая инфекция (+бактериемия) * диабетическая стопа Сепсис: * абдоминальный * раневой Инфекции у больных с нейтропенией (+ аминогликозид) |
* Осложненные инфекции мочевыводящих путей * Госпитальная пневмония в отделениях общего профиля (+аминогликозид) * Пневмония у больных муковисцидозом (+ аминогликозид) * Остеомиелит (посттравматический или послеоперационный) |
| Этиотропная терапия | |
| * Смешанная инфекция (аэробы + анаэробы), вызванная чувствительными микроорганизмами * Stenotrophomonas maltophilia * Enterobacteriaceae1 * Pseudomonas aeruginosa1 (+ аминогликозид) |
|
| 1 Необходимо предварительное определение чувствительности к ТИК/КК. | |
Особенности спектра антимикробной активности препарата (аэробные и анаэробные микроорганизмы) и его “защищенность” от b-лактамаз, продуцируемых большинством возбудителей госпитальных инфекций, подразумевает целесообразность применения ТИК/КК, прежде всего при эмпирической терапии смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации, за исключением ЦНС [9]. В этом случае препарат может применяться в режиме монотерапии. Вторым важным аспектом эмпирического применения ТИК/КК являются инфекции, при которых высока вероятность этиологической роли синегнойной палочки, например, респиратор-ассоциированная пневмония, инфекции у больных с нейтропенией, пневмония у больных муковисцидозом. В последнем случае (как и при установленной псевдомонадной этиологии) ТИК/КК следует назначать с аминогликозидным антибиотиком (оптимально — с амикацином, возможно также с другими).
Интраабдоминальные инфекции (как правило, полимикробной этиологии). Наиболее частыми возбудителями являются ассоциации микроорганизмов — аэробные грамположительные (стафилококки или стрептококки) + грамотрицательные (энтеробактерии или синегнойная палочка) + анаэробы. Высокая эффективность ТИК/КК установлена при перитоните (в результате перфорации или послеоперационном), гнойном холангите, панкреонекрозе, абсцессах (печени, поджелудочной железы или надпеченочном). Показано, что при интраабдоминальных инфекциях ТИК/КК обладает одинаковой эффективностью со стандартными комбинациями антибактериальных средств: клиндамицин + гентамицин или пиперациллин + тобрамицин или цефалоспорин + метронидазол. При абсцессе печени ТИК/КК по эффективности не уступает комбинации ампициллина, гентамицина и метронидазола.
Гинекологические инфекции. Наиболее значимые возбудители — стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, анаэробы, как правило, выделяемые в ассоциации. Монотерапия ТИК/КК дает такой же клинический эффект, как комбинация аминогликозида с клиндамицином.
Инфекции кожи и мягких тканей. Послеоперационные нагноения ран или посттравматические инфекции в большинстве случаев вызваны микробными ассоциациями (стафилококки/стрептококки + энтеробактерии + анаэробы). В многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность ТИК/КК в режиме монотерапии [10]. Применение ТИК/КК оправдано при инфекции кожи и мягких тканей, сопровождающейся бактериемией.
Наибольшие трудности связаны с антибактериальной терапией больных с диабетической стопой. Установлена клиническая эффективность ограниченного числа препаратов в режиме монотерапии у этих больных; к ним относится ТИК/КК. В контролируемом исследовании показано, что ТИК/КК не уступает по клинической и бактериологической эффективности имипенему при инфекциях нижних конечностей у больных сахарным диабетом.
Инфекции нижних дыхательных путей. В клинических исследованиях показана одинаковая эффективность ТИК/КК и пиперациллин/тобрамицина при госпитальной пневмонии. Наиболее перспективно применение ТИК/КК при аспирационной, абсцедирующей пневмонии или эмпиеме плевры, для которых характерна смешанная этиология — аэробы (как правило, стафилококки, пневмококки или клебсиелла) + анаэробы. В этом случае монотерапия ТИК/КК может заменить общепринятые режимы комбинированной терапии (линкомицин/клиндамицин + цефалоспорин III поколения или фторхинолон + метронидазол/клиндамицин). При лечении пневмонии у больных на ИВЛ (особенно при развитии заболевании при нахождении на ИВЛ свыше 4 сут) ТИК/КК целесообразно комбинировать с аминогликозидным антибиотиком (амикацином или нетилмицином) ввиду высокой вероятности инфекции, вызванной синегнойной палочкой.
Инфекции у лихорадящих больных с нейтропенией. Высокий риск инфекции наблюдается у онкогематологических больных, получающих цитостатическую или лучевую терапию. Наиболее частыми возбудителями являются стафилококки (в том числе метициллинрезистентные), стрептококки, энтеробактерии, синегнойная палочка; часто отмечается присоединение грибковой инфекции. Стандартной начальной комбинацией эмпирической терапии является сочетание цефтазидима с аминогликозидом или монотерапия карбапенемами. Этим режимам не уступает применение ТИК/КК в сочетании с аминогликозидом (+ ванкомицин или тейкопланин при неэффективности начальной терапии или выделении метициллинрезистентных стафилококков; + амфотерицин В или флуконазол при системных микозах).
Сепсис. Эффективность ТИК/КК в режиме монотерапии показана в контролируемых исследованиях при абдоминальном или раневом сепсисе, а также при сепсисе после аборта или родов.
Переносимость
ТИК/КК характеризуется хорошей переносимостью, серьезные нежелательные явления в контролируемых исследованиях отмечались редко.
При применении ТИК/КК, как и других препаратов этой группы (карбенициллин, азлоциллин, пиперациллин), необходимо проводить контроль электролитов крови, так как большие дозы способствуют выведению калия из клеток и накоплению натрия. Инъекционная форма тикарциллина содержит 5,2 мэкв Na+ в 1 г. Особая осторожность требуется при применении ТИК/КК у больных с застойной сердечной недостаточностью или хронической почечной недостаточностью, так как электролитный дисбаланс у этих больных может приводить к нежелательным последствиям в виде аритмий или гипертензии.
На фоне применения антипсевдомонадных пенициллинов описано нарушение свертываемости крови (геморрагический синдром) в результате нарушения функции мембран тромбоцитов. На практике это осложнение встречается крайне редко. Осторожность следует проявлять при назначении ТИК/КК больным с почечной недостаточностью или проведении операций у больных с нарушением свертываемости крови. В этих случаях на фоне применения ТИК/КК следует контролировать время кровотечения.
Режим дозирования
ТИК/КК выпускается во флаконах, содержащих 3 г тикарциллина и 0,1 г клавулановой кислоты. Перед употреблением содержимое флакона разводят в 10 мл воды для инъекций или изотонического раствора натрия хлорида, добавляют разведенный препарат к 50-200 мл 5% раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение 30 мин. При сочетанном назначении с аминогликозидом эти два препарата нельзя смешивать в одном флаконе.
В зависимости от тяжести инфекции ТИК/КК вводят в дозе 3,1 г с интервалом 4 — 6 часов. При среднетяжелых инфекциях препарат вводят 4 раза в сутки, при особо тяжелых инфекциях, респиратор-ассоциированной пневмонии или псевдомонадной инфекции кратность введения препарата следует увеличить до 6 раз в сутки. У больных с нарушенной функцией почек интервалы между введениями ТИК/КК удлиняют в зависимости от клиренса креатинина.
У новорожденных или детей в возрасте до 1 месяца фармакокинетика тикарциллина и клавулановой кислоты отличается от детей старше 1 месяца и взрослых: у новорожденных период полувыведения тикарциллина почти в 4 раза больше, чем у детей и взрослых (4,4 ч и 1,2 ч). Этим объясняются рекомендации по более редкому дозированию ТИК/КК у новорожденных — доза препарата составляет 50-100 мг/кг с интервалом 12 ч [11]. У детей старших возрастных групп ТИК/КК применяют в дозе 75-100 мг/кг с интервалом 8 час или 50 мг/кг с интервалом 6 час.
Литература:
- Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Бета-лактамные антибиотики. Рус. мед. журн. 1997; 5 (21): 1367-81.
- Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Инфекции и антимикробная терапия, 1999; 1 (1): 17-22.
- Фомина И.П. Амоксициллин/клавуланат калия (аугментин) — современное значение в лечении инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (9): 36-43.
- Яковлев С.В., Суворова М.П. Тактика эмпирической антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у амбулаторных больных. Антибиотики и химиотерапия, 1997; 42 (10): 23-8.
- Abdel-Rahman SM, Kearns GL. The beta-lactamase inhibitors: clinical pharmacology and rational application to combination antibiotic therapy. Pediatr Infect Dis J 1998; 17 (12): 1185-94.
- Pulverer G, Peters G, Kunstmann G. In-vitro activity of ticarcillin with and without clavulanic acid against clinical isolates of gram-positive and gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 1986; 17 (Suppl C): 1-5.
- Pasargiklian I, Lusco G, Paizis G, Mascheroni E. Ticarcillin/clavulanic acid: determination of minimal inhibitory concentrations against bacterial strains isolated from patients in intensive care units. Comparison with other agents. J Chemother 1996; 8 (2): 113-21.
- Pierard D, De Meyer A, Rosseel P, et al. In vitro activity of amoxicillin plus clavulanic acid and ticarcillin plus clavulanic acid compared with that of other antibiotics against anaerobic bacteria. Acta Clinica Belgica 1989; 44 (4): 228-35.
- Finegold SM, Wexler HM. Present status of therapy for anaerobic infections. Clin Infect Dis 1996; 23 (Suppl 1): S9-14.
- File TM, Tan JS. Ticarcillin-clavulanate therapy for bacterial skin and soft tissue infections. Rev Infect Dis 1991; 13 (Suppl 9): S733-6.
- Reed MD. A reassessment of ticarcillin/clavulanic acid dose recommendations for infants, children and adults. Pediatr Infect Dis J 1998; 17 (12): 1195-9.
С.В.Яковлев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Комментарии